图1:可编程医学框架的概述,该框架将多种多样和临床数据与文献支持的疾病知识图,宠物建模管道和Geneterrain分析相结合。该过程始于基因组的疾病基因策略,包括遗传变异,差异表达和药物靶标(步骤0-1)和知识图构造(步骤2),然后进行宠物模型产生(步骤3)和参数优化(步骤4)。然后,将优化的模型用于宠物实验(步骤5),以预测新型的治疗靶标,最终导致Geneterrain知识图的产生(步骤6),以全面可视化多量表疾病机制和药物效应。这种综合方法旨在完善目标发现,指导药物重新利用和加速临床翻译。
Jean Ching-Yi Tien, 1,2 Jie Luo, 1,2,14 Yu Chang, 1,2,14 Yuping Zhang, 1,2,14 Yunhui Cheng, 1,2,14 Xiaoju Wang, 1,2 Jianzhang Yang, 3,4 Rahul Mannan, 1,2 Somnath Mahapatra, 1,2 Palak Shah, 1,2 Xiao-Ming Wang, 1,2 Abigail J. Todd, 1,2 Sanjana Eyunni, 1,2 Caleb Cheng, 1 Ryan J. Rebernick, 1,2 Lanbo Xiao, 1,2 Yi Bao, 1,2 James Neiswender, 5 Rachel Brough, 5 Stephen J. Pettitt, 5 Xuhong Cao, 1,2 Stephanie J.), arul@med.umich.edu (A.M.C.)https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101758
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• The Hippo pathway kinase cascade negatively regulates the activity of transcription cofactor YAP/TAZ in a complex with DNA-bound transcription factor TEAD1-4 • Mutations in the Hippo pathway that result in activation of YAP/TAZ/TEADs are prevalent in multiple cancers ( Lin et al., Nature Genetics 2015; McGowan et al., Genes Cancer 2017 ) • YAP/TAZ/TEADs transcriptional activity can also be induced upon inhibition of oncogenic drivers, leading to the emergence of drug tolerant "persister" cells and disease relapse ( Kurppa et al., Cancer Cell 2020) • IK-930 is a TEAD1 selective palmitoylation inhibitor (see poster #1646) that effectively inhibits the transcriptional activity of YAP • IK-930 combined with EGFRI或MEKI可以防止持久细胞的出现并减轻对这些靶向疗法的抵抗力•IK-930目前处于第一阶段临床发展(NCT05228015)
摘要 人类的面孔是多变的;我们看起来各不相同。颅面疾病进一步增加了面部变化。为了了解颅面变异及其如何缓解,我们分析了斑马鱼 mef2ca 突变体。当这种转录因子编码基因发生突变时,斑马鱼会出现变化极大的颅面表型。多年来针对突变表型的低和高渗透性的选择性育种产生了对 mef2ca 突变具有弹性或敏感的菌株。在这里,我们比较了这些菌株之间的基因表达,结果显示选择性育种分别在低和高渗透性菌株中丰富了高和低 mef2ca 旁系同源物的表达。我们发现 mef2ca 旁系同源物的表达在未经选择的野生型斑马鱼中是可变的,这引发了这样的假设:旁系同源物表达的可遗传变异是突变表型严重程度和变异的基础。作为支持,对 mef2ca 旁系同源物、mef2aa、mef2b、mef2cb 和 mef2d 进行诱变,证明了旁系同源物的模块化缓冲作用。具体来说,一些旁系同源物缓冲严重性,而另一些则缓冲多变性。我们提出了一种新颖的表型变异机制模型,其中可变的残留旁系同源物表达缓冲发育。这些研究是理解面部变异机制的重要一步,包括一些具有遗传弹性的个体如何克服有害突变。