抽象目标是量化由免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的预先存在的自身免疫性疾病(付费)患者的免疫相关不良事件(IRAE)的风险。方法 - 对照对照研究,对法国多中心前瞻性群体进行了黑色素瘤患者,与IRAE危险因素和肿瘤学分期相匹配。通过逻辑回归评估IRAE的风险。 结果包括110例有报酬的患者,并与330个对照匹配,从2013年3月到2020年10月。。 在病例中的中位随访期间,对照组为6.9个月,与对照组相比,在病例中发展全级和≥3级伊拉斯的ORS(95%CI(1.56至2.27))和1.44(分别为95%CI(1.08至1.82))。 带薪患者的多种伊拉斯(或1.46,95%CI(1.15至2.67))的风险增加,而IRAE发作的时间较短。 相比之下,与IRAE相关的死亡率或治疗率没有差异,并且具有里程碑意义的分析显示在病例中24个月的生存率更好(P = 0.02)。 30%的病例在随访期间经历了有偿爆发,基线免疫抑制并不能阻止IRAE发生。 最后,我们报告了付费临床子集与特定器官特定的IRAE之间的关联。 在我们的研究中结论是,有报酬的患者面临全级,严重和多个伊拉斯的风险,但比对照组的生存期更好的24个月。 因此,有报酬的患者应有资格接受ICI治疗,但受益于IRAE发生的密切监测,尤其是在治疗的头几个月中。通过逻辑回归评估IRAE的风险。结果包括110例有报酬的患者,并与330个对照匹配,从2013年3月到2020年10月。在病例中的中位随访期间,对照组为6.9个月,与对照组相比,在病例中发展全级和≥3级伊拉斯的ORS(95%CI(1.56至2.27))和1.44(分别为95%CI(1.08至1.82))。带薪患者的多种伊拉斯(或1.46,95%CI(1.15至2.67))的风险增加,而IRAE发作的时间较短。相比之下,与IRAE相关的死亡率或治疗率没有差异,并且具有里程碑意义的分析显示在病例中24个月的生存率更好(P = 0.02)。30%的病例在随访期间经历了有偿爆发,基线免疫抑制并不能阻止IRAE发生。最后,我们报告了付费临床子集与特定器官特定的IRAE之间的关联。在我们的研究中结论是,有报酬的患者面临全级,严重和多个伊拉斯的风险,但比对照组的生存期更好的24个月。因此,有报酬的患者应有资格接受ICI治疗,但受益于IRAE发生的密切监测,尤其是在治疗的头几个月中。
摘要:在这项研究中,处理输入参数对糖棕榈纤维增强的三种材料厚度的KERF锥度角响应的影响研究被研究为磨料水夹和激光束束切割技术的输出参数。该研究的主要目的是获取数据,其中包括使用这两种非常规技术来切割复合材料的最佳输入参数,以避免使用传统的切割方法切割复合材料时出现的某些缺陷,然后进行比较,然后进行比较以确定哪种是关于KERF Taper角度响应的最合适的技术,该技术是所需的所缺乏的。选择了可变输入参数,以优化KERF锥度角度。虽然水压,穿越速度和隔离距离是水夹切割过程的输入变量参数,但在两种切割技术中,所有其他输入参数都固定。使用Taguchi的方法确定了提供KERF锥度最佳响应的输入参数的水平,并通过计算每个参数的信号to-noise比率(S/N)的最大值差异来确定输入参数的重要性。使用变异分析(ANOVA)确定了每个输入处理参数对KERF锥度角度影响的贡献。与先前研究中推断的结果相比,在KERF锥度角的响应方面,这两个过程均获得了可接受的结果,并指出从激光切割过程中产生的平均值远低于由于水夹切割过程而产生的,这给激光切割技术提供了优势。
摘要。背景/目标:甲状腺塑性甲状腺癌(ATC)的预后很差,目前尚无既定治疗方法来改善其结果。我们先前报道说,Zeste同源2(EZH2)的增强子在ATC中高度表达,并且可能是治疗靶标。但是,EZH2对ATC增长的影响目前尚不清楚。材料和方法:我们研究了EZH2抑制剂(DZNEP)对四种ATC细胞系(8305C,KTA1,TTA1和TTA2)的影响。我们对所有ATC细胞系进行了基因面板分析,以识别细胞系之间DZNEP敏感性的差异。为了研究DZNEP对分化恢复的影响,我们评估了使用PCR进行DZNEP处理之前和之后甲状腺分化标记(TDM)的变化。结果:EZH2在所有ATC细胞系中均表示。在所有ATC细胞系中都检测到DZNEP的细胞还原作用,并且在KTA1细胞中最强,然后是TTA2细胞。TTA1和8305C细胞系显示了弱细胞减少作用,具有TP53突变。在任何ATC细胞系中均未观察到TDM的变化。结论:EZH2抑制剂DZNEP对ATC细胞的生长产生了抑制作用
细胞疗法,包括嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T),虽然通常在血液学恶性肿瘤中成功成功,但面临着针对实体瘤的实质性挑战,例如胶质母细胞瘤(GBM),由于快速生长,抗原异质性,抗原异质性,并且由于对细胞质量和免疫的反应不足,以前显示了GB的响应,我们以前曾表现过GB,我们以前曾经表现出GB,我们以前曾经表现出GB,我们曾经表现出GB,我们曾经表现出GB的响应。由伽马三角洲(GD)T细胞识别的配体(NKG2DL),这是一种次要淋巴细胞亚群,通过GD T细胞受体(TCR),NKG2D和多种机制,天生识别靶分子。鉴于NKG2DL表达在GBM细胞上通常不足以引起对GD T细胞免疫疗法的有意义反应,然后我们证明,使用诸如替莫唑胺(TMZ)的烷基化剂的DNA损伤反应(DDR)途径的激活可以通过激活DNA损伤反应(DDR)途径来暂时上调NKG2DL表达。tmz也对GD T细胞有毒。使用p140k/mgmt lentivector,通过表达O(6) - 甲基瓜氨酸-DNA-DNA-甲基转移酶(MGMT)来赋予对TMZ的耐药性,我们进行了基因工程的GD T细胞,这些GD T细胞可在TMZ治疗剂量的存在下保持全部效应。然后,我们验证了一种治疗系统,该系统称我们称其为耐药性免疫疗法(DRI),该系统将TMZ的标准方案与同时在最初的I-Human Spearial I临床试验中同时抗TMZ内输注TMZ耐TMZ的GD T细胞(NCT04165941)。本手稿将讨论DRI作为新诊断的GBM的合理治疗方法,并且在具有稳定的最小残留疾病的患者中,重复给予DRI与现有标准的Stupp方案相结合的重要性。
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤,预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除,然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态,该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明,MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好,总体生存率显著提高。因此,在本研究中,我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性,导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之,我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
摘要 胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性脑肿瘤,虽然目前的治疗策略包括手术、化疗和放疗等取得了临床效果并延长了患者的生存期,但对现有疗法的逐渐产生的耐药性导致了高复发率和治疗失败。耐药性产生的机制涉及多种因素,包括药物外排、DNA损伤修复、胶质瘤干细胞和缺氧肿瘤环境,这些因素通常相互关联、相互促进。随着许多潜在的治疗靶点被发现,调控多种耐药相关分子通路的联合治疗被认为是一种有吸引力的策略。近年来,纳米药物通过优化积累、渗透、内化和控制释放彻底改变了癌症治疗方法。通过修饰纳米药物上的配体并与血脑屏障(BBB)上的受体或转运蛋白相互作用,血脑屏障的穿透效率也得到显著提高。此外,联合治疗中不同的药物通常具有不同的药代动力学和生物分布,可通过药物输送系统进一步优化,以最大程度地提高联合治疗的治疗效果。本文讨论了目前基于纳米药物的胶质母细胞瘤联合治疗的成果。本综述旨在为未来胶质母细胞瘤治疗研究提供对耐药机制和基于纳米药物的联合疗法的更广泛理解。关键词 联合治疗;耐药性;胶质母细胞瘤;纳米技术;替莫唑胺
摘要:尚无有效的治疗方法,可用于最近增加的多形胶质母细胞瘤(GBM)的发生率,这是最常见的原发性脑肿瘤,其特征是高度侵入性和遗传异质性。目前,DNA烷基化剂替莫唑胺(TMZ)是标准化疗。尽管如此,由于与DNA损伤修复,表观遗传改变,细胞药物EF漏水,凋亡 - 嗜optopopophapy和过度活跃蛋白质蛋白质相关的许多分子机制,TMZ耐药性是GBM治疗中的一个主要问题。NEDD8激活酶(NAE)的低分子量抑制剂,例如MLN4924,减轻了蛋白质NEDDYLATY,并具有有希望的低毒性抗癌药。我们研究的目的是在我们的耐TMZ GBM细胞系中与TMZ和MLN4924进行有效的组合处理,并研究这些组合处理对不同蛋白质表达的影响,例如O 6-甲基瓜氨酸甲基转移酶(MGMT)和p53。联合处理成功地降低了细胞活力,并使TMZ抗性细胞敏感到TMZ,预示了GBM的新治疗策略。
1. Nakod PS、Kim Y、Rao SS。三维仿生透明质酸水凝胶用于研究胶质母细胞瘤干细胞行为。生物技术与生物工程。2020;117(2):511-522。doi: 10.1002/bit.27219 2. Nakod PS、Kim Y、Rao SS。仿生模型用于研究胶质母细胞瘤干细胞的微环境调节。癌症快报。2018;429:41-53。doi: 10.1016/j.canlet.2018.05.007 3. Stankovic T、Randelovic T、Dragoj M 等人。胶质母细胞瘤体外仿生模型——一种有前途的药物反应研究工具。药物耐药性更新。 2021;55:100753。doi:10.1016/j.drup.2021.100753 4. Wen PY、Weller M、Lee EQ 等人。成人胶质母细胞瘤:神经肿瘤学会(SNO)和欧洲神经肿瘤学会(EANO)对当前治疗和未来方向的共识审查。神经肿瘤学。2020;22(8):1073-1113。doi:10.1093/neuonc/noaa106 5. Rape A、Ananthanarayanan B、Kumar S。模拟胶质母细胞瘤微环境的工程策略。Adv Drug Deliv Rev。2014;79-80:172-183。 doi: 10.1016/j.addr.2014.08.012 6. Nakod PS、Kim Y、Rao SS。星形胶质细胞和内皮细胞对多细胞球体中胶质母细胞瘤干性标志物表达的影响。Cell Mol Bioeng。2021;14:639-651。doi: 10.1007/s12195-021-00691-y 7. Ngo MT、Harley BAC。血管周围信号改变胶质母细胞瘤的整体基因表达谱和对明胶水凝胶中替莫唑胺的反应。生物材料。2019;198:122-134。doi: 10.1016/j。 biomaterials.2018.06.013 8. Dirkse A, Golebiewska A, Buder T, 等。胶质母细胞瘤中干细胞相关异质性是由微环境塑造的内在肿瘤可塑性引起的。Nat Commun。2019;10(1):1787。doi: 10. 1038/s41467-019-09853-z 9. Zhao W, Li Y, Zhang X。癌症中的干细胞相关标志物。Cancer Transl Med。2017;3(3):87-95。doi: 10.4103/ctm.ctm_69_16
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌,由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性,治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明,与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比,同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比,在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下,U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解(凋亡标志物)中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比,使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK(内在凋亡的基本执行者)的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性,表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中,我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中,在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言,这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力,并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用,以改善 GBM 疗法。
1 北京大学深圳医院乳腺外科,深圳 518036;songzhuqing@163.com 2 中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所 Paul C. Lauterbur 生物医学成像研究中心,深圳 518055;xiuxian_huang@163.com (XH);fy.cai@siat.ac.cn (FC) 3 中国科学院深圳先进技术研究院深圳合成生物研究所,中国科学院定量工程生物学重点实验室细胞与基因电路设计中心,深圳 518055;jq.wang@siat.ac.cn 4 广州中医药大学第一附属医院超声科,广州 510405 fei.yan@siat.ac.cn (FY);电话:+86-755-8639-2284 (FY);传真:+86-755-9638-2299 (FY)† 这些作者对本文的贡献相同。