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免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症时诱发突发性1型糖尿病。系列
三名晚期癌症患者正在接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗，无糖尿病 (DM) 病史，因多尿、多饮和体重减轻被送入急诊室，并被诊断为糖尿病酮症酸中毒，但无感染的临床证据。他们接受了液体和胰岛素输注治疗，然后改用基础-餐时胰岛素治疗方案，并在出院后继续治疗。糖尿病自身抗体检测呈阴性，他们被诊断为 ICI 诱发的糖尿病，其中两人使用了帕博利珠单抗，另一人使用了纳武单抗。本病例系列的目的是展示接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中急性 DM1 的发展。基于这些病例和所审查的文献，我们力求确定临床特征并提出对接受 ICI 治疗的患者的识别、控制、早期治疗和随访的策略，以尽量减少自身免疫功能障碍的影响。关键词：1型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒；免疫检查点抑制剂。
年轻患者的免疫检查点的功效不佳...
结果：最终包括254例患者，年轻人（18-44岁），中年（45-65岁）和年龄（年龄> 65岁）组中有18、139和97例。与中年和老年患者相比，年轻患者的DCR较低（均为p <0.05），并且PFS下（p <0.001）和OS（p = 0.017）。多元分析表明，年龄是PFS [危险比（HR）3.474，95％置信间隔（CI）1.962 - 6.150，p <0.001]和OS（HR 2.740，95％CI 1.348 - 5.348 - 5.570，P <0.570，P <0.001）。涉及IRAE的随后的安全分析表明，每个年龄组之间的分布频率没有显着差异（所有P> 0.05），而IRAES患者表现出更好的DCR（P = 0.035）和PFS（P = 0.037）。
有关Vista免疫检查点的临床和研究更新：免疫肿瘤学主题和亮点
1 Immunext Inc.，美国新罕布什尔州黎巴嫩，2微生物学和免疫学系，Geisel医学院，美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯医学院，美国3号微生物学和免疫学系，Dartmouth癌症中心，GEISEL癌症中心，Geisel医学学院，医学院，医学院，医学院。美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯和达特茅斯癌症中心5 Curis，Inc。，马萨诸塞州列克星敦，美国，美国6号血液学/肿瘤学部，塔夫茨医学中心，马萨诸塞州波士顿，美国马萨诸塞州波士顿，7 Kineta Inc.，西雅图，西雅图，华盛顿州西雅图市，美国华盛顿州西雅图市，美国纽瓦尔大学医学院8耶鲁大学医学院，贝特，贝特，贝斯8号。美国马萨诸塞州波士顿的哈佛医学中心执事医学中心，美国马萨诸塞州，医学肿瘤学10，达纳 - 法伯癌症研究所，哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿，美国马萨诸塞州，
针对 PD-1/PD-L-1 免疫检查点抑制进行癌症免疫治疗：成功与挑战
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器，其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制，从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止，大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb)；然而，由于部分患者的临床反应不佳，它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近，直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势，包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前，有几种 SMI 正在开发中，作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI，人们探索了各种各样的结构支架，并取得了优异的成果；联苯基支架研究最多。在这篇综述中，我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之，本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题，并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
免疫检查点抑制剂的功效和安全性...
肺癌是最普遍的癌症类型，也是全球癌症相关死亡率的主要原因（1，2），非小细胞肺癌（NSCLC）约为病例的80 - 85％（3）。大多数NSCLC在诊断时是局部晚期或转移性的，减少了手术的机会（4、5），从而导致总体5年相对存活率和不利预后降低（6，7）。许多NSCLC患者发生表皮生长因子受体（EGFR）突变（8）。目前，由于其对新生血管形成，侵袭，转移和肿瘤细胞生长的抑制作用，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床上广泛使用（9，10）。目前，EGFR-TKIS的三代人（Gens）如下：Gefinib，Erlotinib和Icotinib（第一代），Afatinib和Dacomitinib（第二代）和Osimertinib（第三代）。然而，大多数患者最终会在9到12个月内经历疾病进展，并在9到12个月内发展出抗药性，从而限制了EGFR-TKIS的长期效率（11，12）。在过去的十年中，靶向编程死亡1（PD-1），编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4的免疫检查点抑制剂（ICI）急剧改变了患者患者患者的预后（13）；但是，在EGFR突变的NSCLC的个体中，它们的临床益处受到限制（14）。检查员012还显示EGFR突变患者的ORR和PFS低于第一线Nivolumab单药治疗中野生型突变的患者（ORR：14％：14％对30％； PFS：1.8对8.8个月）（16）（16）。在Orient-31研究中，Lu等人。在Orient-31研究中，Lu等人。主题-001表明，在I期研究中，Pembrolizumab的26例患者的客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS）和中位总生存期（OS）分别仅为4％，56天和120天，并且在随后的II期试验中，在I期研究中，没有目标。( 17 ) reported that sintilimab in combination with chemo signi fi cantly improved PFS compared to chemo alone (median PFS 5.5 months [95% CI 4.5 – 6.1] vs. 4.3 months [4.1 – 5.3]; hazard ratio [HR] 0.72 [95% CI 0.55 – 0.94]; two-sided p=0.016).这些结果证明了ICI对EGFR突变的NSCLC患者的潜在益处，这些NSCLC以前曾在酪氨酸激酶抑制剂治疗方面进展。然而，在一项回顾性研究中，铂金化疗后的免疫疗法与单独的双铂二核化疗相比，OS较差（18）。ICI的效率和安全性在EGFR突变的NSCLC患者中仍然存在争议，尤其是在EGFR-TKI进展的患者中。尽管缺乏许多用于治疗EGFR突变的NSCLC的ICI方案，但缺乏这些药物的直接和间接比较。因此，使用精心设计的比较合成，我们进行了系统的审查和网络荟萃分析（NMA），直接和间接地比较了这些治疗方法的优势，并评估了ICIS在EGFR-MUT的NSCLC患者中的效率和安全性。
引用Li L，Yang L和Jiang DP（2024）CD80在免疫治疗药物开发中的研究进度。正面。免疫。 15：1496992。 doi：10.338 根际耕作的根际微生物组工程 没有证据表明自闭症谱系障碍治疗中必需脂肪酸的证据？ 钠摄入量与糖尿病的关联在没有高血压的成年人中：来自国家健康与营养检查调查2009-2018 的证据 灰色空间和默认模式网络 - amygdala连接 基因组学研究人员的幕后 提高功效和降低毒性的新策略 临床试验研究的现状和免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌 TRIM7和抗病毒免疫之间的相互作用
最重要的是在T细胞表面上的CD28共刺激分子和在抗原呈递细胞上的CD80分子的组合（10）。在T细胞激活的双重信号传导系统中，CD28激活的不存在导致过度激活诱导的细胞死亡（AICD）。然而，在CD80与CD28结合后，可以避免T细胞的AICD，从而导致T细胞的耐用抗肿瘤活性（11）。此外，CD80和CD28的组合还可以增强T细胞的细胞因子（例如IL-2）的分泌。此外，它可以增强CD4+ T细胞的增殖以及CD4+和CD8+ T细胞的细胞毒性活性（4）。最近的研究表明，共刺激分子CD28对T细胞的活性不足会导致T细胞的抗肿瘤活性降低（12）。然而，随着CD28激活信号的增加，T细胞的抗肿瘤活性得到了增强（13，14）。因此，通过CD80在T细胞表面的CD28分子激活可能会提高T细胞对实体瘤的杀伤效率，从而提供一种新的免疫疗法方法。
与IGA肾病相关的免疫检查点抑制剂治疗：病例报告和文献综述
免疫检查点抑制剂（ICI）显着改善了许多恶性肿瘤的预后，但造成了许多副作用，这可能会限制其好处。与免疫检查点抑制剂相关的急性肾损伤最常见的是急性微调肾小球肾炎（ATIN），但也报道了各种肾小球肾炎病例。在此，我们报告了与ICIS相关的严重IGA肾病（IGAN）的案例，并进行了文献综述。igan在ICIS启动后的5个月（范围1-12个月）的中位数中被诊断出，具有异质性严重程度，通常由皮质类固醇治疗和ICIS中断。与我们的情况相反，文献中的肾脏结局通常是有利的，肾功能恢复和治疗时蛋白尿的减少。尽管与ICIS相关的Igan比Atin的并发症要稀有得多，但仍被诊断出来。在使用ICI之前，应仔细询问和筛查无症状的血尿。
JAK抑制剂和免疫检查点抑制剂在临床试验中的组合：突破
最近，两项背靠背的临床试验研究发表在科学上。Zak等。 和Mathew等人。 报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。 在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。 免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。 但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。 一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。 这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。 在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。 这是因为该策略似乎是自相矛盾的。 为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？ jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。 这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。 通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。Zak等。和Mathew等人。报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。这是因为该策略似乎是自相矛盾的。为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。这些药物通过抑制JAK来调节免疫反应，从而有效治疗自身免疫性疾病。jaki包括ruxolitinib，itacitinib和tofacitinib，每个jaki均具有不同的JAK1，JAK2，JAK3和TYK2（10）的特异性。ICI，例如nivolumab（抗PD-1），pembrolizumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4），阻止了限制T细胞激活的抑制途径。这些途径包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，通常被肿瘤利用以逃避免疫系统。通过阻止这些检查点，ICIS增强了针对癌细胞的T细胞反应，从而改善了抗肿瘤活性（11）。然而，它对具有常规认知的肿瘤环境中高T细胞激活的患者是有益的。因此，只有少数小组尝试结合
靶向PD-1/PD-L1治疗人淋巴瘤的免疫检查点抑制剂
非霍奇金淋巴瘤（NHLS）包括在分化的各个阶段由B细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞引起的各种恶性肿瘤。相反，经典的霍奇金淋巴瘤（CHLS）主要具有反应性免疫细胞背景的芦苇 - 西堡细胞（RSC）。免疫调节途径，尤其是PD-1/PD-L1轴，在NHL和CHLS的肿瘤免疫逃避中起关键作用。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。 在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。 nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。 结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。 在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。
克隆，表征和表达的大肠杆菌中的CpG DNA甲基酶的基因中的大肠杆菌中的克隆，表征和表达。菌株MQ1（M SSSI） 一种用于检测蛋白质的酵母交配选择方案 快速板法，用于筛选透明质酸酶和软骨素硫酸硫酸酶 - 生产微生物 schizosacchomyces pombe突变体在细胞壁中有缺陷的孤立和表征（1-3）1-d-葡聚糖 数学模型用于研究遗传变异的限制性核酸内切酶 在体外向海马的层特异性纤维投影形成 回顾文章的DNA复制和损坏检查点和减数分裂细胞周期控制，并在酵母中进行酵母 DNA依赖性腺病毒基因A ... 的转录 核酸研究 kilodalton核帽结合蛋白
噬菌体FD，FL和OX174是已知的最小病毒之一。它们属于具有单链圆形DNA作为其遗传物质（1-4）的一组良好特征的副觉。他们的DNA的分子量约为2 x 106，仅包含有限数量的基因。fd和fl是丝状噬菌体，在血清学和遗传上相关。ox174是一个显然与丝状噬菌体无关的球形噬菌体。dev> deNhardt和Marvin（5）通过DNA-DNA杂交进行了表明，尽管这两种类型的噬菌体（即丝状和球形）在每种类型的DNA之间没有检测可检测的同源性，尽管在每种类型内部都有很高的同源性。最近，已经推出了一种相对较快的分馏和序列大嘧啶寡核苷酸的技术。已经确定了9-20个基碱残基的FD DNA中长嘧啶裂纹的序列（6）。在本报告中，提出了来自FL和OX174 DNA的大嘧啶产物的序列。将这些序列与先前从FD DNA获得的序列进行了比较。