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circCacna1c 沉默可通过 miR-29b-2-5p/NFATc1 轴抑制 ISO 诱导的心脏肥大
摘要：病理性心脏肥大是心力衰竭的重要原因之一。环状RNA（circRNA）已被研究与心脏肥大有关；然而，circRNA调节心脏肥大的机制仍不清楚。在本研究中，我们在心脏肥大中发现了一种新的环状RNA，命名为circCacna1c。用盐酸异丙肾上腺素（ISO）处理成年雄性C57BL/6小鼠和H9c2细胞以建立肥大模型。我们发现circCacna1c在ISO诱导的肥大心脏组织和H9c2细胞中上调。Western印迹和定量实时聚合酶链式反应表明，沉默circCacna1c可抑制ISO诱导的H9c2细胞中的肥大基因表达。从机制上讲，circCacna1c 在双荧光素酶报告基因检测中与 miR-29b-2-5p 竞争性结合，而 miR-29b-2-5p 在 ISO 诱导的肥大性心脏组织和 H9c2 细胞中下调。miR-29b-2-5p 抑制活化 T 细胞的核因子、细胞质钙调磷酸酶依赖性 1 (NFATc1)，以控制肥大性基因表达。沉默 circCacna1c 后，miR-29b-2-5p 的表达增加，这通过抑制 NFATc1 表达来降低肥大性基因表达。总之，这些实验表明 circCacna1c 通过 miR-29b-2-5p/NFATc1 轴促进 ISO 诱导的病理性肥大。
Spen 将 RNA 介导的内源性逆转录病毒沉默与 X 染色体失活联系起来
摘要 Xist lncRNA 介导 X 染色体失活 (XCI)。我们在此表明，Spen 是一种对 XCI 至关重要的 Xist 结合阻遏蛋白，它与古老的逆转录病毒 RNA 结合，发挥监视作用，将染色质沉默机制招募到这些寄生基因座。Spen 的丢失会激活小鼠胚胎干细胞中的一组内源性逆转录病毒 (ERV) 元素，从而获得染色质可及性、活性组蛋白修饰和 ERV RNA 转录。Spen 直接与 ERV RNA 结合，这些 RNA 显示出与 Xist 的 A 重复序列的结构相似性，而 Xist 的 A 重复序列是 Xist 介导的基因沉默的关键区域。ERV RNA 和 Xist A 重复序列以竞争性方式结合 Spen 的 RRM 结构域。将 ERV 插入 A 重复序列缺陷的 Xist 可挽救 Xist RNA 与 Spen 的结合，并导致顺式中严格的局部基因沉默。这些结果表明，Xist 可能利用转座因子 RNA-蛋白质相互作用来重新利用强大的抗病毒染色质沉默机制来进行性染色体剂量补偿。
MBD2夫妇DNA甲基化在男配子发生过程中对转座元件沉默
DNA甲基化是可转座元件（TE）沉默的重要组成部分，但是甲基化引起转录抑制的机制仍然尚不清楚1 - 5。在这里，我们研究了拟南芥甲基-CPG结合结构域（MBD）蛋白MBD1，MBD2和MBD4，并表明MBD2在男配子发生过程中起着TE抑制剂的作用。MBD2结合的染色质区域，含有高水平的CG甲基化，MBD2能够将其束缚在其启动子上时能够使FWA基因沉默。MBD2损失在成熟花粉的营养细胞中的一小部分TE上引起激活，而不会影响DNA甲基化水平，这表明MBD2介导的沉默作用严格在DNA甲基化的下游下游。TE激活在MBD5 MBD6和ADCP1突变体背景中变得更加重要，这表明MBD2与其他沉默途径相比起作用以抑制TES。总体而言，我们的研究将MBD2鉴定为甲基读取器，在男配子发生过程中，在DNA甲基化下方作用以使TES保持沉默。
通过沉默MCJ克服胆汁淤积引起的肝损伤来增强线粒体活性
联盟与单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位的统一性的统一性）是不当的医院）。 2肝病和肝脏（Builn调查）是死亡的史瓦斯和Devestis，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets和Devets，Devets和Devets，Devets和Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets，Devets和Devets和Devets和Devets and Devets和Devets和Devets和Devets和Devets和Devets和Devets。维多利亚州3肝单元。 4肝单元，西班牙马德里市Ciberehd的Idiphisa的Puerta de Hierro大学医院；动物凉鞋的部门，Neiker-Institute Vasco。 。 7。78。9这是决赛。 10 Ikerbasque，巴斯克科学基金会，西班牙毕尔巴鄂； 11 12西班牙西班牙大学医院Paldecilla大学； 13
KRAB-dCas9 + DNMT3 和 Ezh2-dCas9 + DNMT3 命中并逃逸表观基因组编辑的可遗传基因沉默决定因素
精准表观基因组编辑作为一种在不改变遗传信息的情况下调节基因表达的方法，已引起广泛关注。然而，一个主要的限制因素是基因表达变化往往是暂时的，不像自然界中经常发生的终生表观遗传变化。在这里，我们系统地探究了基于 CRISPR / dCas9 的表观基因组编辑器 (Epi-dCas9) 设计持久表观遗传沉默的能力。我们阐明了有助于表观遗传重编程差异稳定性的顺式调控特征，例如活跃转录组蛋白标记 H3K36me3 和 H3K27ac 分别与对短期抑制的抵抗力和对长期沉默的抵抗力密切相关。H3K27ac 与 DNA 甲基化的增加呈负相关。有趣的是，仅当使用 KRAB-dCas9 和可靶向 DNA 甲基转移酶 (DNMT3A-dCas9 + DNMT3L) 组合时才观察到对 H3K27ac 的依赖，而当用可靶向 H3K27 组蛋白甲基转移酶 Ezh2 替换 KRAB 时则未观察到。此外，可编程 Ezh2 / DNMT3A + L 处理显示出增强的局部 DNA 甲基化工程，并且对不同的染色质状态不敏感。我们的结果强调了局部染色质特征对于可编程沉默的遗传性的重要性以及对基于 KRAB 和 Ezh2 的表观遗传编辑平台的差异响应。本研究获得的信息为理解上下文线索以更可预测地设计持久沉默提供了基本见解。
大鼠大脑皮层发育过程中 Srpx2 基因沉默导致神经元迁移发生改变
胎儿大脑巨细胞病毒感染的补充数据：怀孕期间摄入阿司匹林会削弱后代的神经发育发病机制 Sarah Tarhini 1 , Carla Crespo-Quiles 1# , Emmanuelle Buhler 1 , Louison Pineau 1 , Emilie Pallesi- Pocchard 1 , Solène Villain 1 , Saswati Saha 2 §, Lucas Silvagnoli 1 , Thomas Stamminger 3 , Hervé Luche 4 , Carlos Cardoso 1 , Jean-Paul Pais de Barros 5 , Nail Burnashev 1 , Pierre Szepetowski 1 *, Sylvian Bauer 1 * §当前地址： #Alicante Neuroscience Institute, Miguel Hernandez University, CSIC, San Juan de Alicante, Alicante, Spain; 生理学和病理生理学研究所，约翰内斯古腾堡大学，美因茨，德国； §Argenx France SAS, 92130 Issy-Les-Moulineaux, France 1 INMED、INSERM、艾克斯-马赛大学，法国马赛。 2 TAGC、INSERM、艾克斯马赛大学图灵生命系统中心，法国马赛。 3 德国乌尔姆大学病毒学研究所。 4 CIPHE、PHENOMIN、INSERM、CNRS、艾克斯-马赛大学，法国马赛。 5 DiviOmics 平台，UMS 58 BioSanD，法国第戎勃艮第孔泰大学。 *通讯作者：Bauer 博士，地中海神经生物学研究所 (INMED)、Inserm UMR1249、Parc Scientifique de Luminy, BP13, 13273 Marseille Cedex 09, France。电话：+33 (0)4 9182 8156；电子邮件：sylvian.bauer@inserm.fr Szepetowski 博士，地中海神经生物学研究所 (INMED)，Inserm UMR1249，Parc Scientifique de Luminy，BP13，13273 Marseille Cedex 09，法国。电话：+33 (0)4 9182 8111；电子邮件：pierre.szepetowski@inserm.fr
一种受自然启发的用于造血干细胞和祖细胞基因沉默的纳米递送平台
核酸疗法在沉默、表达或编辑基因方面具有巨大潜力。在这里，我们介绍了一种基于天然脂蛋白的纳米递送平台，该平台可防止小干扰 RNA (siRNA) 过早降解，确保其靶向和细胞内递送到骨髓中的造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。在建立了一种在其核心中稳定地整合 siRNA 的载脂蛋白脂质纳米颗粒 (aNP) 原型后，我们建立了一个综合库，并彻底表征了单个 aNP 的物理化学性质。在对所有配方进行体外筛选后，我们选择了八种代表库多样性的 siRNA-aNP，并使用静脉给药方案确定了它们沉默小鼠免疫细胞亚群中溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP1) 的能力。我们的数据表明，使用不同的 aNP，我们可以在免疫细胞亚群及其骨髓祖细胞中实现功能性基因沉默。除了基因沉默之外，aNP 平台固有的与免疫细胞结合的能力使其具有向 HSPC 提供其他类型核酸疗法的巨大潜力。
天然 DNA 酶的靶向和直接细胞内递送可实现高度特异性的基因沉默
基因沉默涉及针对细胞中的特定 mRNA 序列，在翻译之前抑制基因表达。1,2 由于通过基因沉默抑制或调节某个基因的表达可以减弱癌细胞的侵袭、增殖和迁移，3,4 基因沉默作为各种癌症和疾病的新型治疗策略正在被越来越多地研究。常用于基因沉默的试剂包括小干扰 RNA、DNA 酶、核酶、微小 RNA 和反义寡核苷酸，其中 DNA 酶因其高度特异性和底物灵活性而被证明是一类很有前途的基于核酸的基因沉默试剂。5 DNA 酶是体外选择的催化核酸，可以催化各种反应，包括 DNA/RNA 连接、6 核酸切割、7 – 10 Diels – Alder 反应 11 和 DNA 磷酸化。 12,13 特别值得注意的是，DNAzymes 可以选择性地结合其底物 mRNA 序列，表现出与蛋白酶相当的催化活性，可在靶基因的翻译抑制过程中切割这些 mRNA。此外，DNAzymes 比其他基因沉默剂具有更好的稳定性，避免使用蛋白质进行催化活性，并且无毒无免疫原性，使其成为分子 mRNA 水平上特别合适的沉默剂。尽管具有这些优势，但它们在生物介质中的不稳定性、靶向递送和细胞摄取效率低
利用 dCRISPR/Cas9 融合蛋白实现不依赖 DNA 甲基化的长期表观遗传沉默
可编程的 CRISPR/Cas9 DNA 核酸酶是一种多功能的基因组编辑工具，但它需要宿主细胞 DNA 修复机制来改变基因组序列。这一事实导致切割位点的基因组发生不可预测的变化。因此，人们迫切需要能够改变基因组而不会导致 DNA 双链断裂的基因组编辑工具。在这里，我们表明，启动子相关短向导 (sg) RNA 与融合到 Krüppel 相关框域 (KRABd) 的死 Cas9 (dCas9) 以及甲基 CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 的转录抑制域的表达可导致小鼠胚胎干细胞和人类胚胎肾 (HEK) 293 细胞中的持续基因沉默。令人惊讶的是，这种效果在 DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶 3A 和 3B（Dnmt3A 2 / 2 、Dnmt3b 2 / 2 ）耗尽的细胞中是可以实现的，甚至会增强。我们的结果表明，dCas9-KRABd-MeCP2 融合可用于长期表观遗传基因沉默，可用于细胞生物学，并可能用于治疗环境。
Sporothrix Schenckii GP70的沉默揭示了其对真菌粘附，毒力和宿主 - fungus相互作用的贡献
摘要：Sporothrix Schenckii是孢子形成的病因学药物之一，孢子形成是一种皮肤和皮下感染。与其他与其他相关的真菌一样，其细胞壁是一种分子支架，用于显示毒力因子，例如保护性色素，水解酶和粘附素。具有粘合特性的细胞壁蛋白已被报道，但仅鉴定并表征了其中的少数。 其中之一是GP70，这是一种大量的细胞壁蛋白，主要在酵母样细胞的表面上发现。 由于该蛋白质在3-羧基，顺式 - 摩酸环化酶的活性中也具有作用，并且其丰度在高毒性菌株中较低，因此其在Sporothrix - 主机相互作用中的作用尚不清楚。 在这里，产生了一组GP70溶的菌株，并进行了分子和表型表征。 结果表明，较高沉默水平的突变体显示，对层粘连蛋白和纤维蛋白原，酶活性的粘附量显着降低，以及细胞壁组成中的缺陷，其中包括降低甘露糖，鼠李糖和蛋白质含量，并伴随着β-1,3 -glucans的增量。 细胞壁n连接的聚糖含量显着降低。 这些菌株在与dectin-1-，TLR2-和TLR4依赖性刺激中与人外周血单核细胞相互作用时会诱导较差的TNFα和IL-6水平。 IL-1β和IL-10水平明显更高，并通过Dectin-1刺激。 在高度GP70溶剂中，人类粒细胞对嗜中性粒细胞细胞外陷阱的刺激增加。具有粘合特性的细胞壁蛋白已被报道，但仅鉴定并表征了其中的少数。其中之一是GP70，这是一种大量的细胞壁蛋白，主要在酵母样细胞的表面上发现。由于该蛋白质在3-羧基，顺式 - 摩酸环化酶的活性中也具有作用，并且其丰度在高毒性菌株中较低，因此其在Sporothrix - 主机相互作用中的作用尚不清楚。在这里，产生了一组GP70溶的菌株，并进行了分子和表型表征。结果表明，较高沉默水平的突变体显示，对层粘连蛋白和纤维蛋白原，酶活性的粘附量显着降低，以及细胞壁组成中的缺陷，其中包括降低甘露糖，鼠李糖和蛋白质含量，并伴随着β-1,3 -glucans的增量。细胞壁n连接的聚糖含量显着降低。这些菌株在与dectin-1-，TLR2-和TLR4依赖性刺激中与人外周血单核细胞相互作用时会诱导较差的TNFα和IL-6水平。IL-1β和IL-10水平明显更高，并通过Dectin-1刺激。在高度GP70溶剂中，人类粒细胞对嗜中性粒细胞细胞外陷阱的刺激增加。此外，这些突变体在无脊椎动物模型Galleria Mellonella中显示出毒力衰减。我们的结果表明，GP70是具有粘附素特性的多功能蛋白，是导致3-羧基-CIS-麦氨酸环酸酯环酸酯酸酯的活性，并且与S. schenckii - 主机相互作用相关。