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World File Search System癌基因
靶向治疗非小细胞肺癌中的致癌基因 KRAS
简单总结：v-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 ( KRAS ) 是 NSCLC 中最常见的驱动因素，靶向致癌 KRAS 是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一大挑战。虽然几种共价 KRAS G12C 抑制剂已成为新型抗 KRAS 疗法，但鉴于 KRAS 突变肿瘤的巨大异质性，仍然需要开发涉及靶向致癌 KRAS 加上其他靶向药物的联合疗法。在这篇综述中，我们总结了致癌 KRAS 驱动的 NSCLC 的生物学和免疫学特征以及突变 KRAS 靶向治疗的临床前和临床证据。我们还讨论了对 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制以及克服这种耐药性的可能治疗策略。
黑色素瘤进展中的代谢可塑性以及对癌基因靶向治疗的反应
摘要：对治疗的耐药性仍然是黑色素瘤治愈性治疗的一大障碍。最近来自临床和实验环境的见解强调了一系列导致治疗耐药性和疾病复发的非遗传适应机制，包括转录、转录后和代谢重编程。越来越多的证据强调了黑色素瘤代谢的固有可塑性，证据是转移和对抗癌治疗反应过程中发生的可逆代谢组改变和燃料使用的灵活性。在这里，我们讨论了黑色素瘤细胞固有的代谢可塑性如何促进疾病进展和获得抗癌治疗耐药性。特别是，我们详细讨论了靶向治疗反应的三个主要阶段（早期反应、药物耐受性和获得性耐药性）中发生的不同代谢变化。我们还讨论了非遗传程序（包括转录和翻译）如何控制这一过程。这些非遗传抗药性机制的普遍性和多样性对该领域提出了新的挑战，需要创新策略来监测和抵消这些适应性过程，以防止治疗耐药性。
辅助依赖性腺病毒载体在 CRISPR-cas9 介导的肺癌基因治疗中的潜力
摘要 自从利用 CRISPR/Cas9 编辑 DNA 以来，基因治疗领域见证了基因编辑的巨大进步，为治疗囊性纤维化 (CF) 等疾病开辟了新途径。CF 是由囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变引起的。尽管使用 CRISPR/Cas9 在体外进行基因编辑取得了成功，但在体内使用 CRISPR/Cas9 治疗 CF 肺病仍然存在挑战。将 CRISPR/Cas9 递送到肺部以及难以达到临床疗效所需的效率带来了新的挑战。病毒和非病毒载体已被证明可以成功地在体内递送 DNA，但 CFTR 的持续表达不足。在辅助依赖性腺病毒载体 (HD-Ad) 引入之前，使用第一代病毒载体治疗肺部遗传疾病的临床试验显示疗效有限。由于 HD-Ad 具有容量大、免疫原性低等优点，再加上 CRISPR/Cas9 系统的多功能性，将 CRISPR/Cas9 通过 HD-Ad 递送至气道用于肺部基因治疗具有巨大潜力。在这篇综述中，我们讨论了 CRISPR/Cas9 在 CF 基因治疗中的应用现状、该领域现有的挑战以及 CRISPR/Cas9 在肺部的存在带来的新障碍。通过对这些挑战的分析，我们提出了使用 HD-Ad 载体进行 CRISPR/Cas9 介导的肺部基因治疗的潜力，并以囊性纤维化肺部疾病为治疗模型。关键词：腺病毒，基因治疗，气道基因递送，Cas9，囊性纤维化
外泌体介导的 CRISPR/Cas9 递送靶向胰腺癌中的致癌基因 KrasG12D
CRISPR/Cas9 是一种很有前途的基因编辑技术。迄今为止，CRISPR/Cas9 的细胞内递送载体受到免疫原性、包装能力受限和耐受性低等问题的限制。在此，我们报告了一种基于工程化外泌体的 CRISPR/Cas9 替代非病毒递送系统。我们表明，非自体外泌体可以通过常用的转染试剂包裹 CRISPR/Cas9 质粒 DNA，并可以递送到受体癌细胞中以诱导靶向基因缺失。作为原理证明，我们证明装载有 CRISPR/Cas9 的外泌体可以靶向胰腺癌细胞中的突变 Kras G12D 致癌等位基因，以抑制增殖并抑制胰腺癌同源皮下和原位模型中的肿瘤生长。因此，外泌体可能是一种很有前途的 CRISPR/Cas9 基因编辑递送平台，可用于靶向治疗。
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
针对癌症治疗的非癌基因成瘾
摘要：虽然下一代测序（NGS）和技术进步对于鉴定肿瘤发生的遗传核对纤维，新型靶蛋白和各种临床生物标志物很有用，但癌症仍然是全球健康的主要健康威胁。DNA复制，DNA损伤反应（DDR）和修复以及细胞周期调节仍然是靶向癌症疗法中必不可少的系统。尽管已知参与DDR的许多基因是肿瘤抑制基因，但癌细胞通常依赖并上瘾这些基因，使其成为出色的治疗靶标。在这篇综述中，与DNA复制，DDR，DNA修复，细胞周期调节有关的基因进行了参照肽或小分子抑制剂的讨论，这些抑制剂可能在癌症患者中被证明是治疗性的。此外，还检查了在这些途径中利用新型合成致死基因的潜力，从而为未来的疗法提供了新的靶标。特别是，我们评估TONSL作为靶向治疗的新基因的潜力。 尽管它是一种没有已知酶促活性的支架蛋白，但用于开发PCNA抑制剂的策略也可以用于靶向tonsl。 本综述总结了当前关于非癌基因成瘾的知识，以及合成杀伤力的利用，用于开发针对非依依性成瘾进行癌症治疗的新型抑制剂。特别是，我们评估TONSL作为靶向治疗的新基因的潜力。尽管它是一种没有已知酶促活性的支架蛋白，但用于开发PCNA抑制剂的策略也可以用于靶向tonsl。本综述总结了当前关于非癌基因成瘾的知识，以及合成杀伤力的利用，用于开发针对非依依性成瘾进行癌症治疗的新型抑制剂。
CRISPR/Cas9技术消除慢性粒细胞白血病中的BCR/ABL1致癌基因并恢复正常造血
CRISPR/Cas9 技术可以消除慢性粒细胞白血病中的 BCR/ABL1 致癌基因，恢复正常造血。Elena Vuelta 1,2,3、Jose Luis Ordonez 1,4、Veronica Alonso-Perez 1,4、Lucia Mendez 3、Patricia Hernandez-Carabias 3、Raquel Saldana 5、Julian Seville 6、Elena Sebastian 6、Sandra Muntion 1,2,6,8、Fermin Sanchez-Guijo 1,2,6,8、Jesus Maria Hernandez-Rivas 2,4,7、Ignacio Garcia-Tunon 1,4* 和 Manuel Sanchez-Martin 2,3,4*。 *这些作者共同拥有高级作者身份。通信地址为：ignacio.tunon@usal.es； adolsan@usal.es
DDX5促进癌基因C3和Fabp1表达式，并驱动肠炎和肿瘤发生
在肠道的不同段中的肿瘤发生，并植入组织特异性致癌驱动因素。在结肠中，组成部分3（C3）激活是炎症和恶性肿瘤的主要因素。相比之下，小肠中的肿瘤发生涉及脂肪酸 - 结合蛋白1（FABP1）。然而，在肠道的不同部分中推动其表达式的上游机制知之甚少。在这里，我们报告说RNA结合蛋白DDX5与C3和Fabp1的mRNA转录本结合，以增强转录后的表达。在上皮细胞中敲出DDX5，保护小鼠免受肠道肿瘤的发生和葡萄糖硫酸盐（DSS）（DSS） - 诱导的结肠炎。鉴定DDX5是组织特异性致癌分子的常见上游调节剂，为肠道疾病提供了极好的治疗靶标。
刺激致癌基因特异性肿瘤浸润 T 细胞...
摘要 ◥ 目的：尽管乳腺癌免疫疗法取得了有希望的进展，但增强 T 细胞滤过仍然是一项重大挑战。尽管单一疫苗和免疫检查点阻断 (ICB) 作为单一疗法均未取得广泛成功，但我们假设针对致癌驱动因素的靶向疫苗与 ICB 相结合可以指导和实现晚期癌症的抗肿瘤免疫。实验设计：我们的 HER2+乳腺癌模型表现出反映晚期人类 HER2+乳腺癌的分子特征，具有少量新表位和升高的免疫抑制标志物。利用这些，我们接种了针对致癌 HER2 D 16 异构体、非驱动肿瘤相关基因 (GFP) 和特定新表位的疫苗。我们进一步测试了单独和联合接种疫苗或抗 PD-1 的效果。结果：我们发现，只有针对 HER2 D 16（致癌性和 HER2 治疗耐药性的驱动因素）的疫苗接种才能引发
引用本文：Rachiglio AM、Sacco A、Forgione L、Esposito C、Chicchinelli N、Normanno N。临床人体中的结直肠癌基因组生物标志物
结直肠癌 (CRC) 是一种异质性疾病，不同的基因变异在其发病机制和进展中发挥作用，并为治疗干预提供了潜力。转移性 CRC (mCRC) 的预测性生物标志物研究主要集中于鉴定对抗表皮生长因子受体单克隆抗体有反应或耐药性的生物标志物。在这方面，国际指南建议仅对 mCRC 患者进行 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 突变以及微卫星不稳定性检测。然而，新检测方法的使用引发了与这些生物标志物相关的问题，例如亚克隆 RAS 突变的存在或罕见的非 V600 BRAF 变体的临床解释。此外，最近的研究还发现了许多新型生物标志物，包括 ERBB2 的扩增、ERBB2、MAP2K1 和 NF1 的突变以及 ALK、ROS1、NTRK 和 RET 的重排。 POLE 突变和肿瘤突变负荷水平也似乎是 CRC 免疫疗法反应的可能生物标志物。最后，基于基因表达谱的 CRC 共识分子亚型分类具有预后和预测意义。为了提高 mCRC 患者的精准/个性化医疗，在未来的某一天，整合所有这些信息可能是必要的。