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World File Search System磷酸肌醇
CLN3缺乏导致早期发育过程中的神经和代谢扰动
少年神经元蛋白脂肪促脂肪促脂肪促脂蛋白（或棕褐色疾病）是一种常染色体隐性，罕见的神经退行性疾病，主要是5岁以上的儿童，并且通常是由高度保守的CLN3基因突变引起的。在这里，我们在斑马鱼中生成了CLN3形态和稳定的突变型线。尽管形态和突变的CLN3幼虫都没有显示出明显的发育或形态缺陷，但突变幼虫的行为表型揭示了对突然的光变化和对脱云药的超敏性的低敏性。Importantly, in-depth metabolomics and lipidomics analyses revealed signi fi cant accumulation of several glycer- ophosphodiesters (GPDs) and cholesteryl esters, and a global decrease in bis(monoacylglycero)phosphate species, two of which (GPDs and bis(monoacylglycero)phosphates) were previously proposed as potential biomarkers for基于其他生物的独立研究的CLN3疾病。我们还可以在人类诱导的多能干细胞中降低gPD的积累 - 带有CLN3致病变异的衍生的大脑器官。我们的模型表明，在没有功能性CLN3的情况下，GPD在生命的早期阶段积累，并突出显示甘油磷酸肌醇和BMP作为症状前CLN3疾病的有希望的生物标志物候选。
CLN3缺乏导致早期发育过程中的神经和代谢扰动
少年神经元蛋白脂肪促脂肪促脂肪促脂蛋白（或棕褐色疾病）是一种常染色体隐性，罕见的神经退行性疾病，主要是5岁以上的儿童，并且通常是由高度保守的CLN3基因突变引起的。在这里，我们在斑马鱼中生成了CLN3形态和稳定的突变型线。尽管形态和突变的CLN3幼虫都没有显示出明显的发育或形态缺陷，但突变幼虫的行为表型揭示了对突然的光变化和对脱云药的超敏性的低敏性。Importantly, in-depth metabolomics and lipidomics analyses revealed signi fi cant accumulation of several glycer- ophosphodiesters (GPDs) and cholesteryl esters, and a global decrease in bis(monoacylglycero)phosphate species, two of which (GPDs and bis(monoacylglycero)phosphates) were previously proposed as potential biomarkers for基于其他生物的独立研究的CLN3疾病。我们还可以在人类诱导的多能干细胞中降低gPD的积累 - 带有CLN3致病变异的衍生的大脑器官。我们的模型表明，在没有功能性CLN3的情况下，GPD在生命的早期阶段积累，并突出显示甘油磷酸肌醇和BMP作为症状前CLN3疾病的有希望的生物标志物候选。
针对 S6K1 的化合物可阻碍脂肪量扩张并减轻饮食引起的肝脂肪变性
简介 肝脏和脂肪组织控制着体内脂质稳态。长期食用含有大量脂肪的饮食时，这些器官的相互功能障碍可能会加剧与肥胖相关的代谢紊乱 (1)。其中，血脂异常（包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症）是肥胖相关代谢失衡的共同特征，可能引发一系列并发症，即所谓的代谢综合征 (2)。此外，肝脏脂肪变性是脂质稳态紊乱的关键致病因素，可加速动脉粥样硬化，并使血脂异常处于肥胖与心血管和代谢疾病风险的交汇点 (3–5)。因此，一种能降低脂肪量膨胀并改善肝脏脂质处理、预防肝脂肪变性和血脂异常的药理学化合物将为治疗与肥胖表型相关的代谢综合征带来重大进展。核糖体蛋白 S6 激酶 1 (S6K1) 在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 下游起作用，后者控制对激素和有丝分裂原的反应，还协调细胞对营养物质和能量输入的反应 (6)。S6K1 的激活由一系列有序的构象变化和磷酸化步骤介导，其中 mTORC1 对 T389 的磷酸化为磷酸肌醇依赖性激酶 1 (PDK1) 创造了一个对接位点，从而允许 T229 磷酸化 (7)。
大脑微环境驱动的对免疫和靶向疗法的抗性性
针对MEK-ERK途径和检查点抑制剂的抽象背景组合处理方法改善了黑色素瘤的总生存率。对治疗的抵抗力，尤其是在大脑中仍然具有挑战性，罕见的疾病亚型（例如杂色的黑色素瘤）通常不包括在试验中。在这里，我们提出了转移性杂色黑色素瘤患者的纵向采样的分析，该分析对连续的免疫和靶向疗法具有抗性。方法我们对在连续的免疫（Nivolumab）进展并在大脑中进行靶向（Dabrafenib）治疗的杂色的黑色素瘤进行了全外活体测序和RNA测序，以识别耐药机制。此外，在体外存在或不存在脑脊液（CSF）的情况下，我们使用dabrafenib对患者来源的细胞系进行了生长抑制测定，反相蛋白阵列和免疫印迹。患者衍生的异种移植物来分析对达布拉尼的反应。检查点封闭后的免疫逃逸结果并不是由于免疫系统或新抗原负担低的肿瘤细胞识别丧失，而是与微环境的明显变化有关。同样，对靶向治疗的耐药性与获得的突变无关，而是在CSF存在下的Akt/磷酸肌醇3-激酶途径的上调。结论脑微环境内的异质肿瘤相互作用使免疫和靶向疗法具有进展，应针对救助治疗。
胰岛素在肝脏中的生理和病理生理作用
摘要。肝脏在控制葡萄糖稳态中起着重要作用。当胰岛素水平较低时，例如在禁食状态下，糖异生和糖原分解会刺激以维持血糖水平。相反，在胰岛素水平升高的情况下，例如饮食后，发生糖原和脂质的合成以将血糖水平保持在正常范围内。胰岛素受体信号传导通过下游途径（例如胰岛素受体底物（IRS） - 磷酸肌醇3（PI3）激酶-AKT途径来调节糖生成，糖异生和脂肪生成。irs-1和irs-2在肝脏中大量表达，被认为是将胰岛素受体从胰岛素受体传输到参与调节葡萄糖和脂质稳态调节的细胞内效应子的原因。受损的胰岛素受体信号传导会引起肝胰岛素抵抗并导致2型糖尿病。在本研究中，我们专注于一个称为“选择性胰岛素抵抗”的概念，最近受到了越来越多的关注：在2型糖尿病和肥胖症患者中，高血糖和肝脂肪变性的经常共存表明，即使在调节胰岛素的下降效果下，可以使胰岛素信号传导抑制了该胰岛素的作用，即使是在该调节中的降低，也可以降低胰岛素的渗透性。在这篇综述中，我们回顾了肝脏中胰岛素作用和胰岛素信号的研究进展。
针对胰腺癌耐药中的补体系统：一种新的治疗方法
摘要 胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因，预计到 2030 年将成为癌症相关死亡的第二大原因。这种高死亡率的原因是胰腺导管腺癌的快速进展和转移以及耐药性的产生。如今，癌症免疫疗法不仅成为治疗各种癌症的有力候选药物，而且也是对抗化学耐药性的有力候选药物。研究表明，补体系统途径在癌症进展和化学耐药性中起着重要作用，尤其是在胰腺癌中。最近的一份报告还表明，几种信号通路在导致胰腺癌化学耐药性方面发挥着重要作用，主要包括核因子 κB、信号转导和转录激活因子 3、c-间充质上皮转换因子和磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B。此外，还已证明补体系统在建立肿瘤微环境中具有非常活跃的作用，这将有助于促进肿瘤发生、进展、转移和复发。有趣的是，补体系统的下游产物已证明直接上调炎症介质，进而激活这些化学耐药途径。因此，针对补体途径可能是对抗胰腺癌药物耐药性的创新方法。在这篇综述中，我们讨论了补体系统途径在胰腺癌药物耐药性中的作用，并特别关注补体作为治疗靶点
白藜芦醇及其纳米制剂作为抗氧化剂的潜在作用......
癌症的不可控性和转移性使其病情更加恶化和难以预测。因此，许多疗法和药物被用于控制和治疗癌症。然而，除此之外，许多药物会引起各种副作用。在美国，近 8% 的患者因副作用而入院。发达国家的癌症患者更多，这与他们的生活方式有关。有各种植物成分分子，其中白藜芦醇 (RSV) 是最适合癌症的分子，因为它对身体的不良影响明显较小。RSV 通过调节各种途径（如磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 途径）来抑制细胞增殖的启动和进展。 RSV 降低了细胞周期调节蛋白（如细胞周期蛋白 E、细胞周期蛋白 D1 和增殖细胞核抗原 (PCNA)）的水平，并诱导细胞色素 c 从线粒体释放，导致细胞凋亡或程序性细胞死亡 (PCD)。RSV 的巨大优势也带来了一些挑战，因此，RSV 在水中的溶解度较差，即 0.05 mg/mL。由于 RSV 被肝脏和肠道高度代谢，因此生物利用度较差。令人惊讶的是，RSV 代谢物也会诱导 RSV 的代谢。因此，尿液中以不变形式存在的 RSV 量明显减少。由于生物利用度差、水溶性较低以及在体内停留时间长等挑战，研究人员决定制造纳米载体以实现更好的递送。采用纳米制剂技术，局部渗透率提高 21%，纳米封装得到改善，从而使生物利用度和渗透性提高许多倍。因此，本综述描述了 RSV 及其用于提高抗癌活性的纳米制剂的完整概况以及专利调查。
健康和疾病中的假基因介导的 ceRNA 网络：多维调控视角
缩写：Ψ，假基因；ceRNA，竞争内源性RNA；MRE，微小RNA反应元件；miRNA，微小RNA；TSG，肿瘤抑制基因；mRNA，信使RNA；PP，加工假基因；UP，未加工假基因；UPG，单一假基因，RT，逆转录转座；LINE，长散在核元件；siRNA，短干扰RNA；circRNA，环状RNA；AD，阿尔茨海默病；FTH1，铁蛋白重链；；PTENP1，PTENP1假基因；HMGEC，人乳腺上皮细胞；CRDP，环状RNA衍生的假基因；；HMGA1P，高迁移率族AT-Hook 1假基因；RBP，RNA结合蛋白；；lncRNA，长非编码RNA；CRC，染色质重塑复合物；ERK，细胞外信号调节激酶； BRAF，B-Raf原癌基因；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；AKT，丝氨酸/苏氨酸激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；qRT-PCR，定量逆转录聚合酶链反应；FISH，荧光原位杂交；ceRNA假说，竞争性内源性RNA假说；PTPN11，蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型11；NDs，神经退行性疾病；EGFR，上皮生长因子受体；TNF，肿瘤坏死因子；早期生长反应蛋白1（EGR1），HMGA，高迁移率族at-hook 1基因；PMOM，精准医疗肿瘤学市场；scRNA-seq，单细胞RNA测序；ISH，原位杂交；RNAi，RNA干扰；LNP，脂质纳米颗粒； BCL，B 细胞淋巴瘤；AI，人工智能；IP，免疫沉淀；RIP，RNA 免疫沉淀；HRISH，高分辨率原位杂交
Survivin 的预后和临床病理学意义...
Survivin 属于凋亡抑制蛋白 (IAP) 家族，由杆状病毒凋亡抑制重复序列基因（含 BIRC5）编码。它优先在具有细胞信号级联功能复杂性的癌症中表达，例如细胞外信号调节激酶 (ERK)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、热休克蛋白 90 (HSP90)、表皮生长因子受体 (EGFR)、磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)、信号转导和转录激活因子 (STAT)、缺氧诱导因子-1 α (HIF-1 α)、血管内皮生长因子 (VEGF) 等。Survivin 在细胞分裂和细胞死亡中发挥作用，这些特性吸引了大量研究来揭示其在癌症中的治疗和预后意义。 Survivin 在子宫内膜癌 (EC) 和卵巢癌 (OC) 中具有促肿瘤作用，其在子宫内膜癌中的上调与较差的总生存率 (OS) 有关。虽然 Survivin 蛋白在 OC 中大量表达，但在正常卵巢组织或良性卵巢肿瘤中几乎检测不到。Survivin 表达也是宫颈上皮内瘤变 (CIN) 和高危人乳头瘤病毒的标志物，也是宫颈癌 (UCC) 病毒清除和预后的预测指标。此外，核 Survivin 表达在正常外阴鳞状上皮中非常低，在外阴浸润性鳞状细胞癌 (ISCC) 中增加并变得丰富，从而对外阴致癌作用中的细胞凋亡产生抗性。在这篇综述中，我们详细讨论了 Survivin 信号对妇科癌症的影响，并对其治疗和诊断潜力、现有研究空白以及未来研究领域提供了见解。
回顾分子靶点和信号通路...
背景：胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝胆管癌，预后差且治疗选择有限。本研究旨在回顾有关 CCA 遗传基础、发病机制、疾病进展和预后的分子靶点/信号通路的现有知识，包括 CCA 靶向治疗的潜在靶点。方法：系统评价按照 PRISMA 指南进行。使用以下关键词在 PubMed 和 Science Direct 数据库中进行系统搜索：“胆管癌”和“分子靶点”和/或“信号通路”和/或“靶向治疗”和/或“癌症化疗”。资格标准包括：i) 以英文发表的全文文章，ii) 包含与 CCA 发病机制/疾病进展/预后和/或靶向治疗相关的分子靶点/信号通路的体外和/或体内和/或临床研究的文章。最终，符合资格标准的 73 项研究被纳入最终数据综合。结果：截至 2022 年 4 月，共确定了 833 篇相关文章，最终将符合资格标准的 73 项研究纳入分析。报告了针对信号通路的分子生物标志物和药物。最近的研究集中在针对凋亡和细胞增殖途径，以及血管生成和转移途径。更多的努力集中在测试联合疗法对癌细胞和特别是 CCA 的疗效上。PI3K（磷酸肌醇 3-激酶）/ERK/Akt（AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1）/mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）信号通路和 HER2（人类表皮生长因子受体 2）和 EGFR（表皮生长因子受体）通路是 CCA 治疗最有潜力的靶点。结论：所获得的信息可用于进一步开发 CCA 早期诊断的诊断工具以及有效的 CCA 靶向治疗方法。