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原创文章 AMXI-5001，一种用于治疗人类癌症的新型双重 parp1/2 和微管聚合抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 近来已成为癌症抵抗多种抗癌剂（包括微管靶向剂和 DNA 损伤剂等化疗剂）的中心介质。本文介绍了 AMXI-5001，这是一种新型、高效双重 PARP1/2 和微管聚合抑制剂，具有良好的代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学特性。通过生化分析确定了 AMXI-5001 的效力和选择性。体外评估了作为单一药物或与其他抗肿瘤药物联合使用的抗癌活性。在三阴性乳腺癌 (TNBC) 模型中评估了作为单一药物的体内抗肿瘤活性。AMXI-5001 对 PARP 和微管聚合的 IC50 抑制作用与临床 PARP 抑制剂（Olaparib、Rucaparib、Niraparib 和 Talazoparib）和强效聚合抑制剂（Vinblastine）相当。在体外，AMXI-5001 对多种人类癌细胞表现出选择性抗肿瘤细胞毒性，IC50 比现有的临床 PARP1/2 抑制剂低得多。AMXI-5001 在 BRCA 突变型和野生型癌症中均具有高度活性。AMXI-5001 可口服生物利用。AMXI-5001 在 BRCA 突变型 TNBC 模型中表现出显著的体内临床前抗肿瘤活性。口服 AMXI-5001 可诱导已建立的肿瘤完全消退，包括非常大的肿瘤。与单一药物（PARP 或微管）抑制剂或两种药物的组合相比，AMXI-5001 具有更优异的抗肿瘤效果。AMXI-5001 将很快进入临床试验测试，它代表了一种有前途的、新颖的同类首创的双重 PARP1/2 和微管聚合抑制剂，可通过一个分子提供连续和同步的一二连击癌症治疗。
对胶质瘤负担和未满足需求的分析”。
胶质瘤是一类异质性肿瘤，在全球患者和医疗保健系统中占了相当大的发病率、死亡率和费用。生存率因等级、组织学、生物标志物和基因改变（如 IDH 突变和 MGMT 启动子甲基化）以及治疗而有很大差异，但某些等级和组织学的胶质母细胞瘤生存率较低，许多胶质母细胞瘤患者在确诊后存活不到一年。本综述介绍了胶质瘤，包括其分类、流行病学、经济和人文负担以及治疗方案。另一个重点是 IDH 突变型星形细胞瘤、IDH 突变型少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤的治疗建议，这些建议是根据最近的指南综合起来的。虽然建议很微妙，反映了疾病的复杂性，但最大限度的安全切除通常是治疗的第一步，然后是使用替莫唑胺或甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱进行放疗和/或化疗。由于临床试验结果令人失望，包括复发性胶质母细胞瘤，免疫疗法和靶向疗法目前的作用有限，亚硝脲洛莫司汀仍然是该病事实上的标准治疗方法。治疗方案的缺乏还因临床实践常常不理想而加剧，患者在切除后没有得到充分治疗，包括由于治疗副作用而延迟、缩短或停止放疗和化疗疗程。这些未满足的需求需要付出巨大努力才能解决，包括继续寻找新的治疗方案、提高对临床指南的认识、改善化疗的毒性管理以及产生更多、更有力的临床和健康经济证据。
新兴的 RAS 导向癌症疗法
摘要 RAS 致癌基因是人类癌症中最常见的突变致癌基因，RAS 突变型癌症是人类疾病的主要负担。尽管这些致癌基因是几十年前发现的，但近年来人们对其结构和功能的了解取得了重大进展，包括不同亚型的治疗和预后意义。尽管在抑制 RAS 效应信号传导方面取得了一些成功，但针对这些突变的靶向性已被证明是困难的。最近，在试验环境中实现了直接 RAS 抑制。虽然这尚未转化为日常临床实践，但这一发展前景广阔。本综述总结了用于抑制 RAS 的各种方法，然后重点介绍了直接抑制 KRAS(G12C) 的最新进展。
简单的 EGFR - Moldiag.in
操作原理 “Easy ® EGFR”试剂盒用于选择性扩增含有野生型和突变型DNA混合物的样本中的突变特异性序列。使用标记有FAM和HEX的荧光探针进行检测。“Easy ® EGFR”试剂盒由七种用于检测EGFR突变的检测方法和一种用于评估样本中DNA含量的对照检测方法组成。每项检测方法均包含用于检测靶标（FAM）的引物和探针以及内源性对照基因（HEX）。内源性对照基因的扩增可以验证扩增过程和可能存在的抑制剂，这些抑制剂可能会导致假阴性结果。1.EGFR G719x：该检测可检测 G719S/C/A 突变，但无法区分它们
新闻发布
INN 由 WHO 的 INN 专家委员会分配给药物物质，以确保通过唯一名称进行识别。今后，Carna 将在即将发布的出版物和公开声明中使用研究药物 AS-1763 的 INN。关于 AS-1763 (docirbrutinib) AS-1763 是一种高选择性、口服生物利用度、野生型和突变型 BTK 的非共价抑制剂，用于治疗 CLL 和其他 B 细胞恶性肿瘤。包括依鲁替尼在内的共价 BTK 抑制剂是 B 细胞恶性肿瘤患者的主要治疗选择。然而，据报道，由于 BTK 中 481 位半胱氨酸残基被丝氨酸取代（C481S - 2 -突变），患者在治疗期间产生耐药性，从而降低了共价 BTK 抑制剂的疗效。此外，据报道，最近批准的非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼出现了其他类型的耐药突变。 AS-1763 可有效抑制野生型和突变型 BTK，这强烈表明 AS-1763 将成为治疗具有野生型和抗性突变的 B 细胞恶性肿瘤患者的新治疗选择。Carna 正在推进 AS-1763 作为下一代 BTK 抑制剂的开发。AS-1763 的 1b 期研究正在美国进行，剂量扩展部分的给药于 2024 年 10 月开始。该研究的初步数据由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系医学博士 Nitin Jain 教授于 2024 年 6 月在欧洲血液学协会 (EHA) 2024 混合大会上公布，该研究负责人表示，该研究具有良好的安全性和 PK 特征以及有希望的疗效，适用于已接受过包括共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂在内的全身疗法治疗的 CLL 患者。联系方式：企业规划部 Carna Biosciences, Inc. 电话：+81-78-302-7075 https://www.carnabio.com/english/
ERK 抑制剂 LY3214996 靶向 ERK 通路驱动...
摘要 ◥ ERK 通路在肿瘤形成中至关重要；该通路成分的异常在约 30% 的人类癌症中很常见。ERK1/2 (ERK) 调节细胞增殖、分化和存活，是该通路的终端节点。BRAF 和 MEK 靶向疗法对 BRAF V600E/K 转移性黑色素瘤和肺癌有效；然而，由于出现耐药性，反应持续时间很短。ERK 信号的重新激活是获得性耐药机制的核心。因此，ERK 抑制提供了克服耐药性的机会并提高了疗效。此外，KRAS 突变型癌症仍然是一个未满足的医疗需求，其中 ERK 抑制剂可以单独或与其他药物联合提供治疗选择。在这里，我们报告了 LY3214996 的鉴定和活性，LY3214996 是一种强效、选择性、ATP 竞争性 ERK 抑制剂。 LY3214996 治疗
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
结直肠癌细胞中 β -catenin 的等位基因特异性内源性标记和定量分析
摘要 Wnt 信号在发育、体内平衡和肿瘤发生中起着重要作用。在结直肠癌和肝细胞癌中发现了激活 Wnt 信号的 β -catenin 突变。然而，β -catenin 野生型和突变型的动态尚未完全了解。在这里，我们在结直肠癌细胞系中对内源性 β -catenin 的荧光标记等位基因进行了基因组工程改造。野生型和致癌突变等位基因用不同的荧光蛋白标记，从而能够在同一细胞中分析这两种变体。我们使用免疫沉淀、免疫荧光和荧光相关光谱法分析了两种 β -catenin 等位基因的特性，揭示了截然不同的生物物理特性。此外，通过用 GSK3 β 抑制剂或截短 APC 突变治疗激活 Wnt 信号，可以调节野生型等位基因，使其模仿突变 β -catenin 等位基因的特性。一步标记策略展示了如何利用基因组工程对不同的遗传变异进行并行功能分析。
crispr-finder-a-High-Throughtup and-ost-sost效率 - 方法...
使用CRISPR/CAS（群集的定期间隔短的plindromic重复序列/CRISPR相关蛋白）进行基因组编辑系统允许使用CAS核酸酶和人工指导RNA诱变基因组的靶向区域。由于出现这种突变的效率可变，并且由于修复过程会产生一系列突变，因此需要确定许多经历诱变的个体的靶向基因座的基因组序列。，我们为生成扩增子提供完整的方案，直到识别目标区域的确切突变为止。crispr-发现可以用来在一次测序中处理数千个人。我们成功地识别了一系列合酶1突变型线，其中与野生型相比，水杨酸的产生受损。TESE特征将CRISPR-FIDER建立为一种使用CRISPR/CAS9系统对基因组的个体的高通量，成本效率和有效的基因分型方法。
一种龋齿疫苗？针对龋齿的免疫科学状态。
在众多实验室进行的摘要研究已有数十年的数十年来表明，用链球菌突变型链球菌或链球菌对链球菌的蛋白质抗生殖器进行免疫实验性啮齿动物或灵长类动物的可行性。protection已归因于唾液IgA抗体，这些抗体可以抑制链球菌依赖性或蔗糖依赖性的机制，该链球菌在牙齿表面上积累的机制，根据疫苗抗原的选择。已经开发出粘膜免疫的策略来诱导高水平的唾液抗体，这些抗体可以长时间持续存在并建立免疫记忆。在人类中的研究表明，可以通过类似的方法诱导对Mutans链球菌的唾液抗体，并且被动施用的抗体也可以抑制Muths链球菌的口服重新殖民化。实用疫苗开发的进展需要在临床试验中评估候选疫苗。被动免疫的有希望的策略也需要进一步的临床评估。