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铜-67标记的铃蟾肽用于前列腺癌的放射性核素靶向治疗
摘要：胃泌素释放肽受体 (GRPR) 是一种很有前途的分子靶点，利用与受体高亲和力结合的炸弹素肽可对前列腺癌进行成像和治疗。靶向铜治疗诊断学 (TCT) 使用铜放射性核素 64 Cu 进行成像，67 Cu 进行治疗，在开发下一代治疗诊断学方面具有显著优势。[ 64 Cu]Cu-SAR-BBN 正在临床开发中，用于 GRPR 表达癌症的 PET 成像。本研究探讨了 [ 67 Cu]Cu-SAR-BBN 在临床前小鼠模型中的治疗效果。该肽用 67 Cu 进行放射性标记，并确认放射性标记肽与 GRPR 阳性 PC-3 前列腺癌细胞的特异性结合，总结合率为 52.2 ± 1.4%，而阻断为 5.8 ± 0.1%。对携带 PC-3 肿瘤的小鼠进行了一项 [ 67 Cu]Cu-SAR-BBN 治疗研究，共注射 24 MBq 剂量六次。与对照组相比，第 19 天肿瘤生长被抑制了 93.3%，中位生存期从对照组的 34.5 天增加到治疗组的 54 天以上。放射化学的简便性和稳定性、良好的生物分布和积极的肿瘤抑制表明这种铜基治疗诊断剂适用于治疗表达 GRPR 的癌症的临床评估。
利用噬菌体展示技术改善肽的药代动力学
摘要：噬菌体展示是一种多功能方法，常用于发现针对疾病相关生物标志物的肽。该技术的主要优势在于亲和力选择（也称为生物淘选）的简便性和成本效益，可用于识别新肽。虽然识别具有最佳结合亲和力的肽相对简单，但所选肽的药代动力学通常被证明是次优的。因此，仔细考虑实验条件，包括选择使用体外、原位或体内亲和力选择，对于生成具有高亲和力和特异性并表现出理想药代动力学的肽至关重要。具体而言，体内生物淘选或体外、原位和体内亲和力选择的组合已被证明会影响肽和肽结合纳米粒子的生物分布和清除。此外，还必须考虑肽和纳米粒子之间性质的显著差异。虽然肽的生物分布主要取决于生理化学性质，并且可以通过氨基酸修饰进行改变，但纳米颗粒的大小和形状也会影响吸收和分布。因此，优化所需的药代动力学特性应是生物淘选策略中的一个重要考虑因素，以便能够选择有效靶向体内生物标志物的肽和肽结合纳米颗粒。
航空航天布线系统工具指南
第一个多针连接器通过将导体焊接到不可拆卸触点来端接。然而，高温应用和对简单可靠的现场服务的需求导致了带有可拆卸触点的连接器的引入。这些是压接到导体上而不是焊接的。第一个为压接这些新触点而开发的标准压接工具于 20 世纪 60 年代初推出。MS3191-1 是一张军用图纸，定义了此工具及其附件。MS3191-1 采用四压痕压接模式以及控制压头行程（压接深度）的正向止动定位器。MS3191-1 设计在操作简便性和压接性能之间进行了折衷，因为任何给定触点的压接深度都无法调整，以适应不同直径的导体。但是，它适用于那个时代的压接连接器。很快推出了一种改进的工具设计，具有独立可调的压接深度，即 MS3191-4。MS3191-4 具有内部调节功能，完全独立于定位器，允许选择七个单独的压接深度，无论触点的线筒尺寸如何，都可以对从 AWG 12 到 26 的导体进行最佳压接。
航空航天布线系统工具指南
第一个多针连接器通过将导体焊接到不可拆卸触点来端接。然而，高温应用和对简单可靠的现场服务的需求导致了带有可拆卸触点的连接器的引入。这些是压接到导体上而不是焊接的。第一个为压接这些新触点而开发的标准压接工具于 20 世纪 60 年代初推出。MS3191-1 是一张军用图纸，定义了此工具及其附件。MS3191-1 采用四压痕压接模式以及控制压头行程（压接深度）的正向止动定位器。MS3191-1 设计在操作简便性和压接性能之间进行了折衷，因为任何给定触点的压接深度都无法调整，以适应不同直径的导体。但是，它适用于那个时代的压接连接器。很快推出了一种改进的工具设计，具有独立可调的压接深度，即 MS3191-4。MS3191-4 具有内部调节功能，完全独立于定位器，允许选择七个单独的压接深度，无论触点的线筒尺寸如何，都可以对从 AWG 12 到 26 的导体进行最佳压接。
无需双链 DNA 切割即可在人类类器官中进行高效、无误的荧光基因标记
CRISPR 相关核酸酶是精确编辑模型系统（包括人类类器官）基因组的有力工具。目前描述类器官中荧光基因标记的方法依赖于 DNA 双链断裂 (DSB) 的产生，以刺激同源定向修复 (HDR) 或非同源末端连接 (NHEJ) 介导的所需敲入整合。DSB 介导的基因组编辑的一个主要缺点是需要克隆选择和扩增候选类器官以验证目标基因座的基因组完整性并确认没有脱靶插入/缺失。相比之下，基因组位点和靶向载体的同时切口，称为反式配对切口 (ITPN)，可刺激有效的 HDR 介导的基因组编辑以产生大量敲入而不会引入 DSB。在这里，我们表明 ITPN 可以在人类正常和癌症类器官中实现快速、高效且无插入/缺失的荧光基因标记。为了突出 ITPN 的简便性和效率，我们生成了三重荧光敲入类器官，其中 3 个基因组位点在单轮靶向中同时被修改。此外，我们通过一步差异化修改母系和父系等位基因，生成了具有等位基因特异性读数的模型系统。ITPN 使用我们的靶向载体调色板（可从 Addgene 公开获得），非常适合在人类类器官中生成无错误的杂合敲入。
OPmobility 将推出其全球优惠 One4you 和...
OPmobility 将参加在拉斯维加斯举办的消费电子展 (CES 2025)，届时将展示其新的全球外部车辆系统产品 One4you，旨在为客户提供定制的解决方案和技术，确保其简便性和速度。在 CES 上，集团还将展示一系列创新，包括人工智能等技术，以应对各种形式的移动出行，尤其是可持续移动出行的转型和挑战。全球产品 One4you 和车辆外部 OPmobility 将展示其新的全球产品 One4you，该产品结合了集团在外部车身系统、照明、模块和 OP'nSoft（为其产品和服务开发软件的实体）方面的专业知识。这种新的“一体化”产品将为我们的客户提供定制的技术解决方案，允许新的设计选择，简化和加快客户的生产流程，同时提高运营效率和灵活性。在 CES 上，OPmobility 还将展示集成传感器并由可持续材料制成的保险杠和后挡板。在照明领域，集团将展示提供新安全功能的差异化设计解决方案。特别是，集团将展示首款集成 ADB 技术（自适应远光灯）的前照灯，该技术可以照亮其他车辆而不会使驾驶员眼花缭乱，专为北美市场设计，以及首款量产的 RGB（红绿蓝）汽车照明系统，该系统可以呈现广泛的色彩和动态动画。凭借对复杂模块开发、组装和物流的技术掌握，OPmobility 能够简化客户的生产流程。在拉斯维加斯的 CES 上，OPmobility 将展示其车辆前端的模块化解决方案，可根据客户的要求生产数万种版本。
使用 Cas12a 在果蝇中进行多重条件基因组编辑
* 共同第一作者 § 通讯作者：f.port@dkfz.de 和 m.boutros@dkfz.de 摘要 CRISPR-Cas 基因组工程通过以前所未有的简便性实现靶向基因组修饰，彻底改变了生物医学研究。在流行的模型生物果蝇中，基因编辑迄今为止完全依赖于原型 CRISPR 核酸酶 Cas9。其他 CRISPR 系统的出现可以扩大基因组靶空间，提供额外的调控模式，并能够在同一动物的不同细胞群中独立操作基因。我们在此描述了一个用于果蝇高效 Cas12a 基因编辑的平台。我们表明，来自 Lachnospiraceae 细菌的 Cas12a （而非 Acidaminococcus spec.）可以介导体内强大的基因编辑。与大多数 crRNA 结合时，LbCas12a 活性在较低温度下受到强烈抑制，因此只需调节温度即可控制基因编辑。 LbCas12a 可以直接利用紧凑的 crRNA 阵列，这种阵列比 Cas9 sgRNA 阵列更容易构建，从而有助于同时对多个靶位进行多重基因组工程。使用三个 crRNA 阵列靶向基因会导致功能丧失表型的诱导，其效率与最先进的 Cas9 系统相当。最后，我们表明 LbCas12a 的细胞类型特异性表达足以介导各种组织中严格控制的基因编辑，从而可以详细分析这种多细胞生物中的基因功能。Cas12a 基因编辑大大扩展了这种生物的基因组工程工具箱，并将成为对果蝇基因组进行功能注释的有力方法。这项工作还为在其他遗传上可驯服的生物中开发多重转基因 Cas12a 基因组工程系统奠定了基础。关键词：Cas12a、果蝇、Cas9、基因组工程、CRISPR、诱变
19 年 1 月 14 日
在准备本期《设计 '57》专题时，我们过于专注于记录细节，以至于我们不确定一些非常重要的整体方面是否能脱颖而出，不言而喻。有几个方面在我们的脑海中留下了印记。几乎每个设备制造商都在研究晶体管。主要出于一个原因。不是为了尺寸、重量和功率方面的优势（移动和飞机设计除外），而是为了寻求更高的可靠性。推动可靠性发展的不仅仅是军队。为自动过程系统设计的仪器和控制人员正在寻求 100% 的可靠性。计算机人员发现可靠性变得越来越紧迫。随着编程技术的进步，计算机解决问题的工作周期不断增加，用于维护的空闲时间越来越少。面对现场非技术维护人员，所有商业设备设计师都在努力提高可靠性和简便性。毋庸置疑，军事对高温元件的需求推动了新管的发展。晶体管并不能满足所有要求。对高温元件的需求几乎使我们陷入了僵局。当今的绝缘材料、磁性材料和许多结构材料无法承受高温。例如，对于具有标准特性的机电磁性设备来说，400 F 几乎是当今的最高温度。在某些领域，预计设计温度将达到 750 F。我们联系的每家制造商都恳求改善沟通——更多测试和应用数据的反馈。工程组织的快节奏似乎是没有花更多时间写报告、填写供应商调查问卷等的原因。工程师短缺确实影响了当今产品和设备的设计。许多首席工程师坦率地说，他们的产品没有得到应有的改进，仅仅是因为他们没有足够的能干的工程师。显然，刚从大学毕业的工程师有天赋，但缺乏经验所带来的能力。然而，最令人担忧的因素可能是几乎所有首席工程师普遍处于疲惫不堪的状态。时间太少，要做的工作太多了。没有想到任何解决方案，甚至没有部分补救措施。但是这个建议难道不值得吗？与其担心那么多细节，不如每天留出一些时间来培养助理，让他们承担更多的责任。总的来说，行业中表现出的活动应该会为 57 带来巨大的进步。
定性研究
目的：描述患者对使用细胞周期依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4&6i) 治疗转移性乳腺癌 (MBC) 的看法以及坚持/坚持使用的潜在挑战和障碍。方法：这项定性研究包括对美国 MBC 患者进行 60 分钟的半结构化电话访谈，这些患者是当前或近期的 CDK4&6i 用户，这些患者是从 2018 年 11 月 1 日至 2019 年 11 月 1 日期间 HealthCore 综合研究数据库中符合调查条件的商业和医疗保险优势计划患者的行政索赔中确定的。患者通过电子邮件和/或邮寄信件招募。60 分钟的电话访谈由经过培训的主持人使用研究开发的访谈讨论指南进行，其中包括影响治疗选择和依从性/坚持性的主题。访谈被录音、转录并按主题进行分析。结果：所有 462 名符合条件的患者都收到了招募电子邮件和/或信函，其中 36 名患者回复、同意参与并符合研究纳入标准；25 名患者安排了采访，24 名患者完成了采访。研究参与者主要是白人、非西班牙裔 (96%)，平均年龄为 59.5 岁。参与者报告了大部分积极的体验，很少提到依从性/持久性问题。他们进一步报告说，他们欣赏口服溶瘤药的简便性和便利性，能够应对副作用，有强大的医疗和社会支持，并且几乎没有遇到费用问题。结论：参与者报告的少数依从性/持久性问题与其他口服溶瘤药使用不理想的发现形成鲜明对比。访谈主题表明了可能导致缺乏依从性/持久性的几个因素：与肿瘤科医生的信任关系、对药物重要性的信念、积极的药物观点、强大的医疗和社会支持以及最低的个人药物成本。未来的研究应侧重于这些因素是否以及在多大程度上影响更多样化人群的依从性/持久性。如果在这些人群中发现依从性/持久性问题，那么研究开发针对与更好的依从性/持久性相关的因素的干预措施将是适当的。关键词：口服溶瘤药、患者观点、半结构化访谈、依从性、持久性、CDK4&6i 用户
减轻地面沉降
背景与目标：自来水供应有限影响到北雅加达沿海地区大量使用地下水，而该地区遭受着严重的地面沉降。因此，提供可持续清洁水的替代来源以最大限度地减少地下水消耗至关重要。考虑到气候因素，雨水收集技术具有相当大的潜力，已经在沿海许多未经规划的、人口稠密的居住区得到利用。据此，本研究旨在分析雨水收集技术在供应和利用方面的实施对减少地下水使用和满足清洁水需求以减轻北雅加达沿海地区地面沉降的贡献。方法：本研究在北雅加达沿海地区 0—2 公里半径范围内进行，对居住在技术安装地点附近的 148 户家庭进行调查，并收集深井数据和清洁水样本。调查活动的目的是协助进行回归分析和交叉制表，以了解雨水收集技术对减少地面沉降的影响。结果：根据其质量，雨水收集有潜力满足雅加达北部的清洁用水需求，尤其是卫生用途。质量测试结果提供了额外的见解，表明雨水收集系统产生的清洁水比挖井和钻井的地下水更安全。测试的地下水样本显示总溶解固体含量极高（每升 2829 毫克），因此用于烹饪和饮用以及卫生（如沐浴和洗涤）极其危险。在数量方面，数学计算估计，在每个实施区域，雨水收集装置的提供可以为卫生用途提供 0.2% 的清洁用水这一发现强调，将雨水收集视为满足用水需求的可行解决方案是影响采用此类做法的决定的关键因素。结论：雨水收集的扩大与缓解地面沉降密切相关，因为可以减少对地下水开采作为供水来源的依赖。受访者选择雨水收集作为解决因多种因素而难以满足清洁水需求的一种方法。为了鼓励更多地采用这项技术，必须提高社区对其在满足用水需求方面的有效性的认识。宣传活动、示范和提供雨水收集有效性的经验证据等策略可以帮助改变社区的态度。相比之下，虽然对雨水收集的好处、操作简便性、尽管雨水收集的便利性和可达性很重要，但它们似乎对本研究中雨水收集的采用没有直接而有意义的影响。