背景:痛风关节炎是由关节中单钠晶体的沉积引起的,这可能会引起明显的疼痛,肿胀和反复发生的炎症,尤其是在大脚趾中。炎症介质对于痛风关节炎的炎症反应的开始和持续时间至关重要。痛风是由TNF-α,ILS和NLRP3炎性体介导的,促进巨噬细胞,单核细胞和中性粒细胞,从而导致炎症反应。TNF-α通过刺激其他炎症细胞因子,粘附分子和基质金属蛋白酶(MMP)的表达来充当有效的炎症介质。TNF-α与特定受体相互作用并激活细胞内信号通路,从而导致白细胞募集,NLRP3炎性体激活以及其他炎症介质的释放。目的:本文是一篇评论文章,研究人员研究了有关TNF-α作为痛风关节炎中主要炎症介质作用的当前理解状态,加深对TNF-α在痛风炎症中的理解,并探索其作为治疗靶点的潜力。方法:它涉及系统地搜索相关数据库,根据包含标准进行选择研究以及合成发现以识别趋势,差距以及有关该主题的当前知识状态。结果:本评论文章的结果表明,TNF-α通过触发促炎性细胞因子的释放并刺激中性粒细胞浸润到关节中,在关节炎症中起着至关重要的作用。结论:因此,抑制TNF-α可以减轻炎症并改善痛风关节炎患者的症状。关键字:痛风关节炎,TNF-α,炎症介质,
在过去十年中,雄激素受体 (AR) 阴性 (AR 2 ) 前列腺癌(包括侵袭性神经内分泌前列腺癌 (NEPC))的发病率增加了一倍以上,但由于其缺乏典型的前列腺癌特征,因此很难及时诊断。癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5) 最近被确定为 NEPC 中上调的表面抗原。我们开发了一种针对 CEACAM5 的免疫 PET 药物,并评估了其在体内描绘 AR 2 前列腺癌的能力。方法:通过免疫组织化学和蛋白质印迹法评估一组前列腺癌细胞系中 CEACAM5 的表达。将针对 CEACAM5 的抗体拉贝珠单抗与螯合剂去铁胺 (DFO) 结合,并用 89 Zr 进行放射性标记。通过 PET 成像和离体器官分布评估了放射性标记抗体在异种移植前列腺癌模型中的体内分布。结果:NEPC 细胞系 H660 表现出强烈的 CEACAM5 表达,而 AR 2 细胞系 PC3 和 DU145 中的表达有限,而 AR 阳性细胞系 LNCaP 中则不存在表达。[ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 成像能够清晰地描绘神经内分泌 H660 异种移植和 AR 2 DU145 体内,但无法检测到 AR 阳性异种移植 LNCaP。结论:使用 [ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 的免疫 PET 成像是一种有前途的 AR 2 前列腺癌诊断工具。
动脉粥样硬化是每年数百万人过早死亡的潜在因素。死亡原因通常是动脉粥样硬化斑块破裂,随后相关分子碎片排入血管腔,阻塞动脉,导致下游组织缺血,并导致患者发病或死亡。当它发生在心脏(心脏病发作)或大脑(中风)时最为严重。动脉粥样硬化斑块分为软斑块(易破裂)和硬斑块(抗破裂)。褪黑激素的产生会随着年龄的增长而减少,它在将软斑块转化为硬斑块方面发挥着重要作用。在实验中,褪黑激素可减少毛细血管从中膜向斑块的生长,从而减轻斑块压力,减少斑块内出血并限制坏死核心的大小。此外,褪黑激素通过侵入血管平滑肌细胞促进胶原蛋白的形成,从而强化斑块冠,使其不易破裂。褪黑激素也是一种强大的抗氧化剂和抗炎剂,它可以减少与斑块相关的组织的氧化损伤并限制炎症,这两者都会导致斑块帽变弱。褪黑激素相对于动脉粥样硬化的其他好处是抑制内皮细胞表面的粘附分子,限制单核细胞侵入动脉内膜,并减少抗炎 M2 巨噬细胞向促炎 M1 巨噬细胞的转化。鉴于心脏和神经缺血事件的生理和经济成本高昂,在临床环境中应高度重视这些信息。
选择晚期实体癌的靶向治疗方法(液体活检)描述/背景液体活检液体活检是指通过分析循环肿瘤DNA(ctDNA)或循环肿瘤细胞(CTC)来无创地表征外周血中的肿瘤和肿瘤基因组的方法。循环肿瘤DNA正常细胞和肿瘤细胞会向血液中释放小片段的 DNA,这被称为无细胞 DNA (cfDNA)。非恶性细胞的 cfDNA 是由细胞凋亡释放的。大多数无细胞肿瘤 DNA 来自凋亡和/或坏死的肿瘤细胞,无论是来自原发性肿瘤、转移瘤还是 CTC。(1) 与细胞凋亡不同,坏死被认为是一种病理过程,由于基因组 DNA 的不完全和随机消化,会产生更大的 DNA 片段。循环 DNA 的长度或完整性可以潜在地区分凋亡和坏死的来源。循环肿瘤 DNA 可用于肿瘤的基因组表征。循环肿瘤细胞完整的 CTC 从原发性肿瘤和/或转移部位释放到血液中。CTC 在血液中的半衰期很短(1-2 小时),CTC 通过渗出到次级器官而被清除。(1)大多数检测通过使用表面上皮标记物(如上皮细胞粘附分子 (EpCAM) 和细胞角蛋白)来检测 CTC。检测 CTC 的主要原因是通过量化循环水平来进行预后。检测 CTDNA 和 CTC
Slitrk家族由六个突触粘附分子组成,其中一些分子与神经精神疾病有关。在这项研究中,我们旨在通过分析slitrk4敲除(KO)小鼠来研究slitrk4的生理作用。SLITRK4蛋白在大脑中被广泛检测到,并且在嗅球和杏仁核中很丰富。在系统的行为分析中,男性slitrk4 ko小鼠在对经典恐惧条件的提示测试中表现出增强的恐惧记忆,而社会行为在相互的社交互动测试中表现出来。在使用杏仁核切片的电生理分析中,slitrk4 ko小鼠在丘脑 - 杏仁核的长期增强率增强,并减少了反馈抑制。在SLITRK4 KO大脑的分子标记分析中,成人阶段的侧杏仁核前部减少了钙网蛋白(CR)阳性中间神经元的数量。在体外实验中,在神经元之间的实验中,Slitrk4降低的胚胎干细胞在诱导GABA能中间神经元中有缺陷,其对Sonic HedgeHog信号激活的响应改变了GABA> GABA> GABA> GABA> GABAERNERNERORON子集。这些结果表明SLITRK4功能与恐惧记忆回路中抑制性神经元的发展有关,并将有助于更好地理解骨质应激障碍,在这种障碍中,已经报道了SLITRK4的表达改变。
摘要 腹膜假粘液瘤 (PMP) 是一种生长障碍,其特征是腹膜中出现糖蛋白肿瘤,粘蛋白分泌过多。阑尾区域的肿瘤与 PMP 密切相关;然而,卵巢、结肠、胃、胰腺和脐尿管肿瘤也与 PMP 有关。盆腔、结肠旁沟、大网膜、肝后间隙和 Treitz 韧带中的其他粘液肿瘤可能是 PMP 的原因。尽管 PMP 很少见且生长速度缓慢,但如果不治疗,可能会致命。其治疗方法是新辅助化疗,可选择细胞减灭术和腹膜内化疗。在目前的研究中,我们假设可能有新的温和方法来抑制或消除粘蛋白。David Morris 博士使用粘液溶解剂(如菠萝蛋白酶和 N-乙酰半胱氨酸)来溶解粘蛋白。在本综述中,我们旨在研究启动子甲基化对粘蛋白表达的调节,以及可以抑制粘蛋白的药物,例如博定、阿米洛利、纳曲酮、地塞米松和维甲酸受体拮抗剂。本综述还探讨了一些可能的途径,例如抑制 Na+、Ca2+通道和诱导 DNA 甲基转移酶以及抑制十-十一种易位酶,这些可以作为控制粘蛋白的良好靶点。粘蛋白是强粘附分子,在粘附于细胞或细胞与细胞之间起着重要作用。此外,它们在转移中起着重要作用,也可作为癌症的疾病标志物。诊断标记物可能在疾病的发生和发展中发挥独特作用。因此,本综述探讨了控制和靶向各种疾病(特别是癌症)中粘蛋白的各种药物。
收敛转录组特征:通过综合血液和神经发育分析自闭症谱系障碍(ASD)识别ASD遗传途径,影响了美国54名儿童中的1个,有大量证据支持遗传基础;但是,将发育遗传改变与持续的外围生物标志物联系起来仍然是一个重大挑战。我们的研究采用了双平台方法,结合了来自ASD个体的外周血样本和神经型对照的RNA测序以及对IPSC衍生和外围血液转录组学的荟萃分析。对于生物标志物发现,我们实施了高通量RNA测序,然后在独立队列中进行了qPCR验证,而我们的发育转录组分析则利用了生物信息学管道,并具有严格的质量控制措施,包括FASTQC/MULTIQC评估,恒星对齐,特征计数和特征计数量化。发布的数据表明在几种基因类别中的明显失调:突触功能基因(Syn1,PSD95,SYP,NR2B)影响神经传递;细胞粘附分子(PCDHA1,PCDHHA6,CNTN3)破坏神经连通性;离子通道和受体(CACNA2D3,SCN9A,GRIK2)改变了神经元兴奋性;和神经发育基因(ERBB4,NTNG1,TSHZ3)影响关键的神经发育过程。通过将“大数据”分析方法与持续的临床计划配对,我们的研究计划有可能提高我们对与发育改变相关的分子途径的理解,这可能促进了早期的ASD诊断并揭示了新的治疗靶标。
中性粒细胞对于保护宿主免受入侵病原体至关重要,但可以通过遵守整个人体周围组织中炎症的微血管网络来促进镰状细胞病(SCD)的疾病进展。在炎症反应期间,白细胞使用Selectin粘附分子从血液中外出外出,并通过激活整联蛋白而迁移到组织损伤部位,而整联蛋白对于对抗病原体必不可少。然而,在与SCD相关的血管结合期间,在链接和滚动的链球上,嗜中性粒细胞被激活,在被激活的内皮细胞上上调的selectecon蛋白上,该线血管上调。最近,我们报道了中性粒细胞滚动过程中e-选择蛋白对L-选择蛋白对L-SELECTIN的识别,会引发抗剪切力的抗力量粘结键,从而促进链接到内皮和激活整合蛋白键簇,从而将细胞锚定在容器壁上。证据表明,阻止这种重要的信号传导级联反应可防止微脉管系统中的充血和缺血,这是由于中性粒细胞捕获镰状红细胞的捕获而发生的。最近完成了针对选择蛋白的疗法的两项临床试验及其对小血管中嗜中性粒细胞激活的影响揭示了机械调节的重要性,即在健康中是一种免疫适应性,可促进快速和比例的白细胞粘附,同时维持组织灌注。我们及时提供了对血管核危机(VOC)的机制的及时观点,其重点是针对靶向选择素介导的整联蛋白粘附粘合键形成的新药。
神经元分化是一个复杂的过程,其功能障碍会导致脑部疾病。开发新工具以针对神经元分化过程中的特定步骤至关重要,这有利于更好地理解所涉及的分子机制,并最终为神经发育障碍制定有效的治疗策略。通过与细胞外基质蛋白的相互作用,整合素家族的细胞粘附分子通过调节细胞迁移、神经突生长、树突棘形成和突触可塑性,在功能性神经元回路的形成中发挥重要作用。然而,不同的整合素受体如何促进神经元分化的连续阶段仍有待阐明。在这里,我们实施了一个 CRISPR 激活系统来增强特定整合素亚基在神经元分化的体外模型(鼠神经母细胞瘤 Neuro2a 细胞系)中的内源性表达。通过将 CRISPR 激活与形态学和 RT-qPCR 分析相结合,我们表明 α V 家族的整合素是神经元分化的强大诱导剂。此外,我们确定了 α V 整合素在控制神经突生长方面具有亚型特异性作用。虽然 α V β 3 整合素在增殖条件下启动 Neuro2a 细胞的神经元分化,但 α V β 5 整合素似乎负责促进已分化细胞中的复杂树突分化。有趣的是,原代神经元在发育过程中表现出 β 3 和 β 5 整合素亚基的互补表达模式。我们的研究结果揭示了分化过程中 α V 整合素亚型之间存在发育转换,并表明 CRISPRa 及时控制调节 α V 整合素的表达提供了一种促进神经元分化的方法。
摘要:无角凯尔特(Pc)突变位点是一种遗传学上简单的单突变,是利用基因编辑技术培育无角牛的最佳选择。但Pc位点调控角芽发育的机制尚不明确,因此利用基因编辑、体细胞核移植和胚胎移植的方法获得无角荷斯坦胎牛(妊娠期90天),以纯合Pc插入的胎牛(基因编辑荷斯坦胎牛,EH)和野生型90天荷斯坦胎牛(WH)作为对照。苏木精-伊红(HE)染色结果显示,与WH相比,EH角芽没有白色角化突起或空泡状角质形成细胞,真皮组织下没有粗大的神经束。DNA测序结果显示,Pc位点以纯合方式插入胎牛基因组中。通过转录组测序分析共鉴定出791个差异表达基因。差异表达基因富集分析与蛋白相互作用分析结果显示,Pc插入后存在丰富的基因改变,与粘附分子调控、肌动蛋白表达、细胞骨架变形以及角蛋白表达与角化有关。同时值得注意的是,结果中还包含多个已报道与角性状发育相关的基因,如RXFP2、TWIST1等,本研究首次鉴定出这些改变并进行了总结。研究结果提示,Pc突变位点可能抑制神经嵴细胞EMT生成和角蛋白表达,导致神经嵴细胞不能迁移和角芽组织不能角化,从而调控无角表型的产生。