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癌症疗法II期试验的趋势
摘要：背景：药物组合是癌症治疗的护理标准。由于药物数量的增加，鉴定有效的癌症药物组合变得更加具有挑战性。然而，尽管在早期阶段表现出有利的效率，但在第三阶段临床试验中大量癌症药物偶然发现。方法：我们分析了最近的II期癌症试验，其中包括2165个反应率，以发现癌症疗法的趋势，并使用非相互作用剂的无效模型来推断协同和拮抗药物组合。我们将最新的效能数据集与以前的数据集进行了比较，以评估癌症治疗的进展。结果：与细胞毒性药物结合使用时，靶向疗法达到较高的反应率。我们根据观察到的和预期的响应率确定了四个协同和10个拮抗组合。我们证明，最近的靶向剂并未显着提高响应率。结论：我们得出的结论是，我们不是在肿瘤收缩测量的进度或反应率不是目标剂的可靠替代端点。
dalpiciclib部分废除了在HER2 + HR +乳腺癌
临床试验的摘要最近证据（NCT0486911）表明，硫替尼，letrozole和dalpiciclib的结合在治疗HER2 + HR +乳腺癌方面发挥了乐观的治疗作用。但是，基本的分子机制仍然难以捉摸。通过药物敏感性测试，硫替尼，他莫昔芬和dalpiciclib对BT474细胞的药物组合功效。使用免疫荧光，蛋白质印迹分析，免疫组织化学染色和细胞周期分析研究了潜在的分子机制。使用RNA序列鉴定出可能表明HER2 + /HR +乳腺癌中药物治疗反应的潜在危险因素，并使用免疫组织化学染色和体内药物敏感性测试进行了评估。我们发现，与硫替尼在BT474细胞中结合使用他莫昔替尼结合使用硫替尼的硫替尼替尼的细胞毒性疗效更好。HER2的降解可以增强ER核转运，激活BT474细胞中的ER信号通路，而Dalpiciclib可以部分消除此过程。 这可能是木替尼，他莫昔芬和达皮西奇利的结合产生最佳细胞毒性作用的基本机制。 此外，Calml5被发现是治疗HER2 + /HR +乳腺癌的危险因素，而Dalpiciclib的使用可能会超过毒素对硫替尼 +他莫昔芬的耐药性。HER2的降解可以增强ER核转运，激活BT474细胞中的ER信号通路，而Dalpiciclib可以部分消除此过程。这可能是木替尼，他莫昔芬和达皮西奇利的结合产生最佳细胞毒性作用的基本机制。此外，Calml5被发现是治疗HER2 + /HR +乳腺癌的危险因素，而Dalpiciclib的使用可能会超过毒素对硫替尼 +他莫昔芬的耐药性。我们的研究提供了证据表明，达皮西克里布在治疗HER2 + /HR +乳腺癌治疗中的使用可能会部分消除由抗HER2治疗引起的雌激素信号传导途径的激活，并揭示Calml5可以作为治疗HER2 + /HR乳腺癌的危险因素。
具有优异治疗特性的 Affibody-药物偶联物自组装纳米胶束可用于治疗卵巢癌和乳腺癌
乳腺癌和卵巢癌已成为全球女性癌症死亡的主要原因[1]。同时，酪氨酸激酶细胞膜受体的一种，人表皮生长因子受体2 (HER2) 已被证明在许多乳腺癌和卵巢癌中存在扩增和过表达[2]。在过去的几十年中，针对 HER2 受体的单克隆抗体技术得到了迅速发展，相应的抗体-药物偶联物 (ADC) 已被成功探索用于 HER2 靶向癌症治疗，即利用抗体作为载体，将细胞毒药物高效、选择性地递送到肿瘤细胞内[3-6]。然而，ADC 药物仍然存在一些不可避免的缺陷，例如体积大、制备复杂、偶联位点不特异性、组织穿透性差，这些都可能在一定程度上影响治疗效果[7-9]。为了突破这些局限性，人们开发了各种较小的蛋白质片段作为替代药物载体，如单体抗体 [ 10 ]、抗运载蛋白 [ 11 ]、DARPins（设计的锚蛋白重复蛋白）[ 12 ] 和纳米体 [ 13 ]。除这些候选分子外，亲和体是一种由 58 个氨基酸组成、形成三螺旋束的小亲和蛋白（6~7 kDa），由于其对大量靶蛋白或肽具有高亲和力而受到广泛关注 [ 14 – 16 ]。与抗体相比，亲和体分子具有几个潜在优势，例如由于体积小而能够快速组织穿透、皮摩尔亲和力具有高选择性，并且易于通过微生物发酵获得 [ 17,18 ]。更重要的是，原始亲和体序列中缺乏半胱氨酸，这为我们提供了将半胱氨酸引入序列中通过硫醇化学与有效载荷进行位点特异性结合的机会[19,20]。亲和体分子尺寸小，有利于组织渗透，但同时也导致肾脏快速清除。快速的肿瘤渗透和快速的血液清除性能使亲和体分子适用于各种医学成像应用，如正电子发射断层扫描（PET）成像[21,22]、光学和磁共振成像（MRI）[23,24]和荧光引导手术[25,26]，但显然不适合癌症治疗[27]。最近，一些研究者尝试将亲和体分子与细胞毒药物结合，形成亲和体介导的靶向抗癌药物。例如，Jacek Otlewski 等人通过
结直肠癌干细胞中的线粒体
摘要 结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的癌症，也是第二大致命癌症类型。在晚期诊断中，CRC 可以抵抗与癌症干细胞 (CSC) 密切相关的治疗方案。CSC 是肿瘤细胞的一个亚群，负责肿瘤的起始和维持、转移和对常规治疗的耐药性。在这种情况下，结直肠癌干细胞 (CCSC) 被认为是治疗失败和耐药性的重要关键。反过来，线粒体是一种参与癌症许多机制的细胞器，包括由于线粒体代谢、细胞凋亡、动力学和线粒体自噬的改变而导致的细胞毒性药物化学耐药性。因此，了解 CCSC 中线粒体在 CRC 耐药性方面的作用至关重要。研究表明，增强抗凋亡蛋白表达、线粒体自噬率和对氧化磷酸化的依赖是 CCSC 为避免药物损伤而开发的主要策略。因此，必须探索新的针对线粒体的药物方法，通过消融 CCSC 来减轻 CRC 化学耐药性。
天然代谢物在针对内分泌独立的 HER-2 阴性乳腺癌中的治疗潜力
乳腺癌 (BC) 是一种异质性疾病，其预后和治疗方案取决于雌激素、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2 (HER-2) 状态。HER-2 阴性、内分泌非依赖性 BC 的治疗方案有限，在临床上面临巨大挑战。迄今为止，免疫检查点抑制剂等有前景的策略尚未在患者预后方面取得突破。尽管被认为是过时的，但来自天然来源（主要是植物）的药物仍然是当前治疗的支柱。在此背景下，我们批判性地分析了新型天然来源的候选药物，阐明了它们复杂的作用机制，并评估了它们在内分泌非依赖性 HER-2 阴性 BC 中的临床前体外和体内活性。由于临床前研究的成功往往与药物批准没有直接关系，我们专注于正在进行的临床试验以发现当前趋势。最后，我们展示了将抗体-药物偶联物或纳米药物等尖端技术与天然药物相结合的潜力，为利用传统细胞毒性药物和新代谢物提供了新的机会。
对针对乳腺癌中HER2的抗体 - 药物结合物的抵抗力：分子景观和未来挑战
简单摘要：人表皮生长因子受体2（HER2） - 阳性转移性乳腺癌（MBC）代表了乳腺癌的亚组，其特征是侵略性行为和对HER2靶向药物的特殊敏感性。由于经常出现对抗HER2治疗的耐药性，因此研究了新的药物，包括抗体 - 药物结肠（ADC）。adcs代表了一种新兴类型的抗癌药，该抗体由分子接头与细胞毒性药物界定的人源化单克隆抗体组成。HER2阳性MBC代表了第一个实体瘤，其中ADC（如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）（T-DM1）和Trastuzumab deruxtecan（T-DXD），与先前的护理标准相比，都证明可以改善临床成果。尽管如此，尽管它们的有效性，但对TM1和T-DXD的耐药性仍发生在大多数接受这些ADC治疗的患者中，因此可以提高人们对抗药性机制的理解。本综述旨在描述针对HER2的ADC的耐药性的新兴机制，强调了克服抗药性的潜在策略，并进一步改善了转移性乳腺癌患者的临床结果。
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CAR-NK细胞用于癌症免疫疗法
天然杀手（NK）细胞（天生免疫系统固有的）在抗肿瘤免疫反应中独立的细胞毒性能力，在对抗癌症上是至关重要的。与靶向T细胞免疫的主要治疗方法不同，T细胞免疫疗法的有限成功强调了创新方法的紧迫性，并聚焦于利用NK细胞的潜力。尽管肿瘤适应了逃避NK细胞诱导的细胞毒性的机制，但围绕嵌合抗原受体（CAR）NK细胞的细胞毒性仍存在乐观。这项全面的评论深入研究了基础特征和最近理解肿瘤微环境中NK细胞动力学的突破。批判性地评估了与新兴的Car-NK细胞治疗策略相关的潜在应用和挑战，将它们定位为精密医学不断发展的景观中有前途的工具。随着研究的进行，Car-NK细胞的独特属性为治疗干预提供了新的途径，为更有效，更精确的癌症治疗方法铺平了道路。
突变型结直肠癌
摘要 ◥ 目的：恩科拉非尼 + 西妥昔单抗 (E + C) 是治疗化疗难治性 BRAF V600E 转移性结直肠癌 (mCRC) 的有效选择。然而，有必要提高这种分子靶向治疗的疗效，并评估适合未治疗的 BRAF V600E mCRC 患者的方案。实验设计：我们使用 BRAF V600E mCRC 肿瘤异种移植进行了一系列体内研究。小鼠随机接受 5-氟尿嘧啶 (5-FU)、伊立替康或奥沙利铂方案 (FOLFIRI 或 FOLFOX)、(E + C) 或组合治疗。患者接受长期治疗直至病情进展，并使用降级策略模拟维持治疗。评估了细胞毒化疗或靶向治疗进展后的转录组变化。结果：FOLFIRI 或 E + C 作为一线治疗的抗肿瘤活性优于二线治疗，细胞毒性方案和靶向治疗之间存在部分交叉耐药性。
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•对活性物质或第6.1节中列出的任何赋形剂或鸡蛋或鸡蛋白的过敏性。•严重的超敏反应（例如，过敏反应）先前剂量的任何黄热疫苗。•年龄少于6个月（请参阅第4.2和4.4节）。•免疫抑制，无论是先天性还是获得。这包括接受免疫抑制疗法的人，例如使用高剂量全身类固醇治疗（例如，泼尼松的每日剂量为20 mg或2 mg/kg体重的体重，或等效2周或更多或每天的每日剂量为40 mg 40 mg或更多的泼尼松或更多的倾向于泼尼松的药物，包括任何其他药物，包括其他药物，包括其他药物，包括其他药物，包括其他药物，包括其他药物的范围，细胞毒性药物或任何其他可能导致免疫抑制的情况。•胸腺功能障碍的病史（包括肌腱肌症，胸腺瘤）。•胸腺切除术（无论原因如何）。•有症状的HIV感染。•无症状的HIV感染并伴有免疫功能受损的证据（请参阅第4.4节）。•中度或严重的高温疾病或急性疾病。