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World File Search System结节性
MG53与2型糖尿病，血糖控制和糖尿病并发症的存在的关联
结节性硬化症复合物（TSC）是一种令人衰弱的发育障碍，其特征是多种临床表现。TSC是由TSC1或TSC2基因中的突变引起的，该突变分别编码了Hamartin/tuberin蛋白。这些蛋白质充当异二聚体，对雷帕霉素复合物1（MTORC1）的机械靶标进行负调节。TSC研究集中在MTORC1（一个关键信号中心）对调节包括代谢，细胞生长，翻译和神经发生在内的各种细胞过程的影响。然而，TSC2的非典型功能尚未得到很好的研究，并且对影响这些功能的突变的潜在潜在的生物学机制尚不清楚。我们观察到TSC2突变体IPSC中的异常多极有丝分裂分裂。多极表型不受抑制剂雷帕霉素治疗的有意义的影响。我们进一步观察到TSC2突变形式的主要负活性在产生多极分裂表型中。这些数据扩大了TSC2功能和病理生理学的知识，这将与TSC患者的未来治疗高度相关。
癫痫的基因检测
分类条件定义遗传癫痫病条件，其中癫痫发作是已知或假定遗传缺陷的直接结果。遗传性癫痫的特征是没有证明脑病变或代谢异常的患者反复发作的无端癫痫发作。此外，除了癫痫发作的直接结果外，癫痫发作是该疾病的核心症状，其他症状也不存在。这与遗传确定的条件有所区别，其中癫痫发作是较大综合征的一部分，例如结节性硬化症，脆弱的X综合征或RETT综合征。结构/代谢条件具有独特的结构或代谢条件，可增加癫痫发作的可能性。结构条件包括各种中枢神经系统异常，例如中风，肿瘤或创伤，代谢条件包括各种容易发生癫痫发作的脑病异常。这些疾病可能具有遗传病因，但是遗传缺陷与易于癫痫发作的单独疾病有关。未知原因条件无法确定癫痫发作的潜在病因，并且可能包括遗传和非遗传原因。
神经发育障碍中的褪黑激素
摘要：本文介绍了褪黑激素与神经发育障碍之间的关系的回顾。首先，褪黑激素的抗氧化特性及其生理作用被认为可以更好地理解褪黑激素在典型和非典型神经发育中的作用。然后，在婴儿期期间发生的几种神经发育疾病，例如自闭症谱系障碍或与自闭症相关的神经遗传疾病（包括史密斯 - 玛格尼斯综合症，安吉尔曼综合症，雷特综合征，结节性硬化症或威廉姆斯综合症或威廉姆斯 - 伯伦综合症）和新的疾病疾病，后来又是伊斯特氏症，后来又是伊斯特氏症，以后再发生讨论了有关褪黑激素的产生和昼夜节律受损的讨论，尤其是睡眠 - 唤醒节奏。本文讨论了在这些不同的心理状况中通常观察到的重叠症状的问题，并辩论了褪黑激素生产异常的作用，并改变了昼夜节律在病理生理学和这些神经发育障碍的行为表达中的作用。
mTOR 病中的癫痫
雷帕霉素机制靶点信号通路是细胞代谢、生长、增殖和存活的普遍调节剂。雷帕霉素机制靶点的主要细胞活性通过雷帕霉素机制靶点复合物 1 级联，而雷帕霉素是一种由细菌吸水链霉菌产生的大环内酯类化合物，可抑制该复合物 1。编码雷帕霉素机制靶点复合物 1 上游调节剂的基因的致病变异会导致癫痫和神经发育障碍。结节性硬化症是一种由雷帕霉素机制靶点调节剂 TSC1 或 TSC2 突变引起的多系统疾病，其显著的神经系统表现包括癫痫、局灶性皮质发育不良和神经精神疾病。局灶性皮质发育不良 II 型是由雷帕霉素机制靶点通路激活剂 MTOR、AKT3、PIK3CA 和 RHEB 的体细胞脑突变引起的，是耐药性癫痫的主要原因。DEPDC5、NPRL2 和 NPRL3 编码 GTPase 活化蛋白 (GAP) 对 Rags 1 复合物 (GATOR1) 活性的亚基，GATOR1 是雷帕霉素机制靶点复合物 1 的主要氨基酸感应调节剂。GATOR1 基因的种系致病变异会导致非病变性局灶性癫痫和与皮质发育畸形相关的癫痫。总的来说，mTOR 病的特征是雷帕霉素机制靶点通路过度激活和耐药性癫痫。在首次针对基因介导性癫痫的大规模精准医疗试验中，依维莫司（雷帕霉素的合成类似物）可有效降低结节性硬化症患者的癫痫发作频率。雷帕霉素可减少 DEPDC5 相关癫痫和 II 型局灶性皮质发育不良啮齿动物模型中的癫痫发作。本综述概述了 mTOR 病中癫痫管理的个性化医疗方法。我们主张对耐药性癫痫的雷帕霉素通路基因机制靶点进行早期诊断测序，因为致病变异的鉴定可能指向看似无病变的癫痫中的隐匿性发育不良，或可能揭示重要的预后信息，包括 GATOR 病中癫痫猝死风险增加或因躯体脑突变导致的 II 型局灶性皮质发育不良的良好癫痫手术结果。最后，我们讨论了雷帕霉素抑制剂的机制靶点在治疗 GATOR1 相关癫痫和 II 型局灶性皮质发育不良的耐药性癫痫方面的潜在治疗应用。
自体乳突切除术后出现脑脓肿
强直阳性，kernig及brudgenzy阴性，双侧肌力功能良好，左耳膜水肿，外耳道轻微分泌物。余系统检查未见急性病变。血液检查白细胞22,000×109/L、中性粒细胞84%、C-RP（C反应蛋白）9.34mg/L。PCR（SARS-CoV-2）检测阴性，胸部CT未见病毒性肺炎。颅内病变初步诊断行头颅CT及核磁共振（MRI）检查。左侧乳突腔内可见，左乳突腔及中耳可见软组织密度影，左颞叶内侧有弥散受限信号改变（急性梗塞？脓肿？）。左颞叶下部可见结节性扩散受限区（图1）。转诊至学院医院，初步诊断为脓肿、脑膜炎、脑炎、肿块。医院检查后得知，患者疑似脑脓肿。住院后由耳鼻喉科和神经外科医师实施手术（图2）。术中报告砧骨和镫骨被破坏，锤骨部分保留。因有化脓性分泌物，未实施鼓室成形术。奇异变形杆菌培养于
克服对刺猬抑制剂的耐药性：同时发生的Sonidegib和放射疗法的第一个临床病例，用于在刺猬抑制剂上进展的晚期基底细胞癌
这位患者出生于1933年，是一名90岁的女性，具有过去的动脉高血压病史。她的癌症史始于鼻尖皮肤病变，随后她是皮肤科医生，并进行了局部治疗。两年后，病变开始迅速生长，伴有右鼻子沟的潜在肿胀，骨骼变形和鼻金字塔的大溃疡。核心活检于2021年9月进行，显示基底细胞癌（结节性）。该患者去了另一家医院，并被一位新的皮肤科医生拜访，该医生报告了涉及右Alar缘，鼻尖和右鼻腔侧壁的3厘米病变的存在。鉴于在没有整容畸形的情况下对手术切除的广泛疾病过敏，她被认为不适合手术，被称为医学肿瘤学。2021年9月7日，她被医学肿瘤学家看到，并开始使用Sonidegib（每天200毫克）（图1和2； 2021年9月2日）。她的最初部分反应，BCC大小的临床减少（图3； 2022年8月），除了1级疲劳和1级dydysgeusia外，副作用最小。部分缓解一直持续到2022年12月，没有明显的毒性，然后自2023年1月以来就在临床上进行。
双囊MTORC1抑制剂在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，以多活化的MTORC1
简介PI3K/AKT/MTOR网络是一种关键的细胞内信号，该途径指导生理和病理条件下的细胞生长和代谢（1）。雷帕霉素（MTOR）进化保守的哺乳动物靶标是在哺乳动物细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶（2）。mTOR是MTORC1和MTORC2蛋白复合物中的关键蛋白（3），MTORC1调节参与蛋白质合成，基因表达，葡萄糖和脂质代谢和核苷酸生物合成的信号传导级联反应（4）。mTORC1磷酸化4E结合蛋白1（4EBP1）和S6激酶（S6K），涉及cap依赖性翻译起始和伸长的下游靶标（5）。在结节性硬化症复合物（TSC）肿瘤和多种癌症类型中发生的TSC1或TSC2的完全丧失（6-8）导致MTORC1的组成型非调节激活（9）。鉴于人类肿瘤中PI3K/AKT/MTOR信号的频繁激活，已经开发了几代MTOR抑制剂（1）。Rapalogs治疗了几种与TSC相关的肿瘤以及肾细胞癌（RCC）（10）。但是，旋转在治疗RCC，膀胱癌（BLCA），
儿童炎症性肠病：治疗药物的开发
儿童炎症性肠病是一种慢性免疫介导性疾病，其特征是复发和缓解 43 肠道炎症。儿童溃疡性结肠炎是一种儿童炎症性肠病，主要局限于 44 大肠粘膜。儿童溃疡性结肠炎的临床症状和体征包括 45 腹泻、便血、腹痛和便急 (Ungaro 等人，2017 年)。儿童克罗恩病是一种儿童炎症性肠病，其特征是全层炎症，可能影响从口腔到肛门的胃肠道的任何部分 47，并可能伴有纤维化、48 狭窄和穿孔。儿童克罗恩病的临床症状和体征包括 49 腹痛、腹泻、疲劳、体重减轻、生长障碍和肛周疾病 (Torres 等人，2017 年)。 50 此外，儿童 IBD 的潜在肠外表现包括骨质减少 51、外周关节炎、口疮性口炎、葡萄膜炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑 52、银屑病和原发性硬化性胆管炎（Greuter 等人，2017 年）。53
GRIN Therapeutics 将公布 Honeycomb 临床试验数据
纽约，2024 年 11 月 21 日——治疗严重神经发育障碍的疗法开发领域的领导者 GRIN Therapeutics Inc. 今天宣布，它将展示该公司 1b 期 Honeycomb 临床试验的结果，该试验评估了该公司在研的 GluN2B 负变构调节剂 radiprodil 在治疗具有功能获得 (GoF) 变异的 GRIN 相关神经发育障碍方面的效果。海报展示将于 12 月 6 日至 10 日在加利福尼亚州洛杉矶举行的美国癫痫协会 (AES) 年会上举行，还将包括对计划于 2025 年初启动的雷迪普地尔计划中的 3 期临床试验的拟议设计的审查。 展示详情： 标题：药代动力学、安全性/耐受性以及个体滴定雷迪普地尔剂量对 GRIN 相关疾病儿童癫痫发作频率和行为的影响：顶级多中心研究数据 展示者：Pierandrea Muglia 医学博士，GRIN Therapeutics 创始人 会议日期/时间：12 月 7 日星期六，太平洋标准时间下午 12:00 – 6:00 有关会议的更多信息，请访问 AES 网站。关于雷地普地尔：雷地普地尔是一种在研的、选择性的强效负变构调节剂，可作用于 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体亚型 2B (NR2B 或 GluN2B)。非临床研究表明，雷地普地尔可有效选择性地调节 NMDA NR2B 或 GluN2B。雷地普地尔还在多种体外和体内临床前癫痫和癫痫模型中表现出抗癫痫作用，特别是在 GluN2B-NMDA 传输增强的模型中，这种现象可能出现在 GRIN 相关神经发育障碍的功能获得 (GoF) 突变中。对从结节性硬化症 (TSC) 和局灶性皮质发育不良 (FCD) 病变中提取的脑组织进行体外分析，结果显示 GluN2B- NMDA 表达增强，支持了雷迪普地尔控制这些疾病中癫痫发作的潜在能力。关于 GRIN Therapeutics：GRIN Therapeutics 致力于研究和开发儿童神经发育障碍的精准疗法，旨在为患者和护理人员带来希望。该公司致力于为神经发育障碍患者开发新型疗法，目前正在进行两项临床试验，以评估雷迪普地尔对 GRIN 相关神经发育障碍和其他神经系统疾病（包括结节性硬化症 (TSC) 和局灶性皮质发育不良 (FCD) II 型）的潜在治疗效果。GRIN Therapeutics 是 Neurvati Neurosciences 的附属公司，后者是 Blackstone Life Sciences (BXLS) 的投资组合公司。欲了解更多信息，请访问 www.grintherapeutics.com。关于 Neurvati Neurosciences
摘要小册子-DPG 2024年会
含有多能人类干细胞的含量大脑器官可以概括胎儿人脑中的形态发生和细胞命运规范。我们的小组使用衍生的3D培养物的干细胞来探索神经发育障碍的机械基础。确定基因调节网络改变和特定疾病常见的细胞命运变化，我们开发了基于CRISPR/CAS9的类器官筛查的甲基化学方法。这使我们能够为涉及自闭症谱系障碍的数十个染色质调节剂分配功能丧失表型并确定常见的失控基因网络。我们已经建模了结节性硬化症（TSC），这是由MTOR途径过度激活引起的神经发育障碍，并确定了导致TSC患者肿瘤形成和脑部病理的祖细胞类型。我们的数据表明，这些位于尾神经节隆起的祖细胞可能是导致人类出生后但不在小鼠出生后迁移到大脑皮层的抑制性中间神经元的产生。通过使用细胞外记录来分析神经网络活性，我们已经确定了在间期TSC患者中也发现了特征表型。一起，我们的结果为人类脑发育以及神经发育障碍（包括癫痫或自闭症）的机械缺陷提供了新的见解。