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RECQ5 的转录衰减和RNA聚合酶II的缩合机制 通过欧洲黑松的造林管理增强生态系统服务提供 brochosomes作为叶霍普珀的反染色伪装涂层 myh11稀有变体增强主动脉生长，并诱导心脏肥大和心力衰竭，并以压力超负荷 Genomeocean：在大规模宏基因组组件上训练的有效基因组基础模型 干细胞特异性NF-κB是干细胞存活和肠道损伤时上皮再生所必需的 1 Nora病毒在分裂的肠道干细胞中增殖... 2025.01.31.635872.full.pdf 一个集成多端的计算分析，以更好地了解85个小动物的结构和功能 铬摩托运动指纹启用单个疾病生物标志物分子的多素数字计数 AAV血清型php.eb与中的AAV9相比，具有上升的神经元转导效率 Neuromark DFNC模式 rtct：啮齿动物三角完成任务，以促进路径整合的翻译研究 全球大脑活动和功能连通性的剂量依赖性变化1 1识别... 的JNK调节的磷蛋白体标记 CDKN2ALOW癌细胞胜过... 的巨噬细胞 2025.02.05.636601.full.pdf gutheridge3
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月5日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.05.636647 doi：Biorxiv Preprint
myh11稀有变体增强主动脉生长，并诱导心脏肥大和心力衰竭，并以压力超负荷
基因组基础模型具有精确医学，药物发现和理解复杂生物系统的变革潜力。然而，现有模型通常效率低下，受到次优的令牌化和建筑设计的约束，并偏向参考基因组，限制了它们在稀有生物圈中对低丰度，未培养的微生物的表示。为了应对这些挑战，我们开发了Genomeocean，这是一个40亿参数的基因组基础模型，该模型对超过600 GBP的高质量重叠群进行了训练，这些基础是从地球生态系统中各种栖息地收集的220 TB元基因组数据集的高质量重叠群。基因瘤的一项关键创新是直接对元基因组样品的大规模共组合进行培训，从而增强了稀有微生物物种的表示，并提高了以基因组为中心方法的概括性。我们实施了基因组序列产生的字节对编码（BPE）代币化策略，以及建筑优化，实现高达150倍的更快序列产生，同时保持高生物学保真度。Genomeocean在代表微生物物种和产生受进化原理约束的蛋白质编码基因方面表现出色。此外，其微调模型还展示了在天然基因组中发现新型生物合成基因簇（BGC）的能力，并执行生物化学上完全合理的完整BGC的零拍合成。Genomeocean为元基因组研究，自然产品发现和合成生物学设定了一个新的基准，为这些领域提供了强大的基础。
原创文章 Fedratinib 和 gandotinib 诱导细胞凋亡并增强酪氨酸激酶抑制剂对人类肥大细胞的疗效
摘要：肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中，该疾病是由 KIT D816V 突变引起的，导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导，包括 JAK/STAT 通路。近年来，针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症；然而，总体反应率通常不够。在本研究中，我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞，我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明，JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系（HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V ）的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反，芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明，fedratinib 和 gandotinib（而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂）可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
更新系统性肥大细胞增多症峰值
-- 首席执行官 Kate Haviland 将于美国太平洋时间 1 月 13 日星期一上午 9:00（美国东部时间下午 12:00）出席摩根大通会议 -- 马萨诸塞州剑桥，1 月 12 日 -- Blueprint Medicines Corporation (Nasdaq: BPMC) 今天提供了 2025 年企业展望和持续增长战略，利用公司成熟的研发和商业能力。Blueprint Medicines 首席执行官 Kate Haviland 表示：“随着 AYVAKIT 向数十亿美元的机会发展，巩固我们的 SM 特许经营权，以及我们的下一个具有轰动潜力的项目 BLU-808 成为焦点，我们将以公司有史以来最强大的地位进入 2025 年。我们有许多商业和临床催化剂，我们预计将为患者和股东带来重大的近期和长期价值。” “在可扩展创新和卓越运营的推动下，我们希望通过靶向肥大细胞从根本上改变许多过敏和炎症疾病的治疗方式。我们已经建立了一个高性能的商业引擎，实现了从研究到开发再到商业化的真正一体化方法，使我们能够实现运营效率并实现持久的财务状况。”系统性肥大细胞增多症 (SM)：一个巨大且不断增长的机会基于迄今为止 AYVAKIT 全球上市的强劲势头、确诊 SM 患者的显着持续增长以及新的流行病学数据表明 SM 的患病率高于之前认为的，Blueprint 现在估计该公司 SM 特许经营权的峰值收入机会为 40 亿美元，预计到 2030 年 AYVAKIT 将实现 20 亿美元的年收入。Blueprint 计划在 2025 年 2 月报告 2024 年第四季度和全年的财务业绩。该公司此前曾于 2024 年 10 月提供了 AYVAKIT 产品 2024 年全年收入 4.75 亿至 4.8 亿美元的预期，比 2023 年增长超过 130%。BLU-808 健康志愿者试验的积极数据 Blueprint 今天公布了第 1 阶段单次递增剂量 (SAD；n=56) 和多次递增剂量 (MAD；这项试验是一项针对健康志愿者的临床试验，试验对象为 BLU-808，这是一种高效且选择性的口服野生型 KIT 抑制剂，试验剂量为 31 人，为期 14 天。详细数据将在摩根大通会议上公布。安全性：BLU-808 在所有测试剂量下均耐受性良好。在接受 BLU-808 治疗的 MAD 队列 [1-12 mg，每日一次 (QD)] 中，所有治疗出现的不良事件 (AE) 均为 1 级。没有出现严重不良事件，没有因不良事件而停药或调整剂量，实验室测量值也没有发生重大变化。
尿素蛋白II引起的心室肌细胞肥大
本文在两级价格波动和初始利润分配下调查了供应链中的最佳有序策略。通过利用Copula函数来对价格波动和不确定需求之间的复杂关系进行建模，该研究既开发了连续和离散的决策模型。提出了一种离散算法以近似最佳解决方案，其收敛严格证明。数值实验表明，利润分配比率显着影响最佳订单数量和整体供应链利润。价格波动，特别是在折扣水平上，提出了关键的挑战，需要灵活和适应性的订购策略。该研究还研究了不同的副群岛关系对最佳订购决策的影响，揭示了市场条件的变化（从中等价格敏感性对高波动性）如何影响最佳订单数量。通过检查利润分配合同的订单策略，本研究提供了有关供应链成员如何合作导航不确定市场的新观点。这些发现为经理提供了可行的见解，以减轻风险，改善协调并抓住新的机会。扩展传统模型以结合价格波动和利润分配，这项研究为供应链管理做出了理论和实践贡献，提供了强大的策略来增强供应链的弹性。
炎症诱导的肥大细胞衍生的神经生长因子
诱发性外阴痛 (PV) 的特征是局部慢性外阴疼痛。它与外阴反复发炎、肥大细胞 (MC) 积聚和神经元发芽的病史有关。然而，外阴炎症如何促进脊髓神经元发芽和基因表达适应，从而导致过敏和疼痛感的机制尚不清楚。在这里，我们发现与没有 PV 的女性 (n = 4) 相比，患有 PV 的女性 (n = 8) 的外阴组织以 MC 积聚和神经元发芽为特征。此外，我们在 PV 动物研究中观察到了这些变化。因此，我们发现反复的外阴酵母多糖炎症刺激会导致持久的机械和热外阴高敏性，这是由外阴神经元中 MC 的积累、神经元的发芽、疼痛通道 (TRPV1 和 TRPA1) 的过度表达以及脊髓/背根神经节 (DRG) (L6-S3) 中与神经可塑性、神经炎症和神经生长因子 (NGF) 相关的基因表达的长期增加所介导的。然而，在外阴炎症期间使用富马酸酮替芬 (KF) 稳定 MC 活性来调节 NGF 通路会减弱 NGF 和组胺的局部增加，以及脊髓中促炎细胞因子和 NGF 通路转录的升高。此外，炎症期间的 KF 治疗可调节外阴神经元中的 MC 积累、神经元过度支配和 TRPV1 和 TRPA1 通道的过度表达，从而防止外阴疼痛的发展。对炎症期间 NGF 通路的彻底检查表明，使用 NGF 非肽抑制剂 (Ro08-2750) 阻断 NGF 活性可调节与神经可塑性和脊髓 NGF 通路相关的基因的上调，以及调节神经元发芽和疼痛通道的过度表达，从而降低外阴过敏水平。另一方面，刺激外阴的 NGF 通路会促进神经元发芽、疼痛通道的过度表达以及与神经可塑性、神经炎症和脊髓 NGF 相关的基因表达增加，导致持久的外阴过敏。总之，我们的研究结果表明，炎症引起的外阴异常性疼痛是由外阴中的 MC 积累、神经元萌发和神经调节介导的。此外，慢性外阴疼痛可能涉及脊髓基因表达的长期适应，这可能在中枢敏化和疼痛维持中起着关键作用。令人惊讶的是，在炎症的关键时期调节 NGF 通路可通过调节前庭和脊髓中的神经元变化来防止外阴疼痛的发展，这表明 NGF 通路在 PV 发展中起着根本性的作用。
整合素B1介导的肥大细胞免疫
背景：IgE介导的肥大细胞（MC）脱粒提供了快速保护，以防止环境危害（包括动物毒液）。一部分居民的MC与血管密切相关。这些血管周围的MC将投影扩展到血管腔中，并将其作为获得静脉注射IgE的首次MC，这表明MCS的IgE负载取决于其血管缔合。目的：我们试图阐明MC-血管相互作用的分子基础，并确定其与IgE介导的免疫反应的相关性。方法：我们通过有条件的基因靶向小鼠的有条件基因在MC中有选择地灭活ITGB1基因，编码了整联蛋白粘附分子的B 1链（ITGB1）。我们分析了皮肤MC的血管关联，表面IgE密度以及结合MC表面分子的循环抗体的能力，以及通过不同途径给予抗原的体内反应。结果：缺乏ITGB1表达严重损害的MC-血管关联。ITGB1偏高的MC显示表面IgE的正常密度，但静脉注射抗体的结合减少。尽管它们在体内响应IgE连接的降解能力没有受损，但对脉管系统中循环的抗原的过敏反应在很大程度上被取消了。结论：ITGB1介导的MC与血管的关联是MC免疫监测血管含量的关键，但对于将内源性IgE缓慢稳态加载到组织居住的MCS上的稳定稳态载荷是可分配的。（J Alrergy Clin Immunol 2024; 154：745-53。）
肥大症患者的KIT M541L变体的患病率和影响
在试剂盒中激活突变，尤其是D816V，与肥大性有关。此外，杂合试剂盒M541L的表达主要是在小儿肥大症患者中报道的。因此，与祖先匹配的1000个基因组对照组（n = 500）和特发性过敏症患者相比，我们研究了小儿和成年患者的这种变异率（n = 100）（n = 100）（n = 23）。然后，我们在有或没有KIT M541L变体的匹配队列中比较了全身和皮肤肥大性肥大性和骨髓组织病理学患者的临床症状和实验室数据。总体而言，在19个个体中确定了套件M541L变体。大多数被诊断出患有全身性肥大症（89.4％），并具有相关的KIT D816V突变。组之间的外周血参数没有显着差异。与没有KIT M541L的匹配的参考队列（n = 13/81）相比，携带KIT M541L变体的肥大细胞增多症患者在症状学上没有显着差异。在特发性过敏反应的患者中，未观察到显着关联。这项研究独特地研究了KIT M541L变体对肥大症患者和小儿肥大性患者的普遍性和影响。据我们所知，这是第一个显示与KIT M541L基因座肥大症具有显着遗传关联的病例/对照研究。据我们所知，这是第一个显示与KIT M541L基因座肥大症具有显着遗传关联的病例/对照研究。
由单次切除术，DOCA注射和氯化钠诱导的Sprague-Dawley大鼠：一种适合心脏肥大的慢性高血压的模型
Div> Sprague-Dawley Rats Induced by Uninephrectomy, Doca Injection, and Sodium Chloride: A Suitable Model For Chronic Hypertension With Cardiac Hypertrophy Edwina Rugaiah Monayo 1,2, WawaiMuli Arozal 3 *, Deni Noviana 4, Arti Juffilano Barinda 3 And Bambang Widyantoro 5 1 Doctoral Program in Biomedical Sciences, Faculty印度尼西亚印度尼西亚大学医学，印度尼西亚2号医学院教职员工，印度尼西亚戈伦塔洛大学，戈伦塔洛3号，印度尼西亚3药理学和治疗系，印度尼西亚大学医学院，雅加达大学，印度尼西亚大学，心脏病学和血管疾病学院，雅加达大学，印度尼西亚大学医学学院，印度医学学院。作者：waawaiimuli@gmail.com; waawaiimuli.arozal@ui.ac.id