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World File Search System致癌
解剖位置决定黑色素瘤的致癌特异性
约书亚·M·韦斯 1,2,3 , 米兰达·V·亨特 2 , 内莉·M·克鲁兹 2 , 阿丽安娜·巴吉奥里尼 4 , 莫希塔·泰戈尔 2 , 马伊伦 1,2,3 , 桑德拉·米萨莱 5 , 米开朗基罗·马拉斯科 5 , 特蕾莎·西蒙-维莫特 2 , 纳撒尼尔·R·坎贝尔 1,2,6,7 , 费莉希蒂纽厄尔 8，詹姆斯·S·威尔莫特 9，彼得·A·约翰逊 8，约翰·F·汤普森 9,10,11，乔治娜·V·朗 9,10,12，约翰·V·皮尔逊 8，格雷厄姆·J·曼 9,13,14，理查德·A·斯科耶 9,10,11,15，尼古拉·瓦德尔 8,16，艾米丽·D.蒙塔尔 2 , Ting-Hsiang Huang 2 , Philip Jonsson 17,18,19 , Mark TA Donoghue 17 , Christopher C. Harris 17 , Barry S. Taylor 17,18,19 , Tianhao Xu 6 , Ronan Chaligné 6 , Pavel V. Shliaha 20,21 , Ronald Hendrickson 21 , Achim A. Jungbluth 22 , Cecilia Lezcano 22 , Richard Koche 23 , Lorenz Studer 4 , Charlotte E. Ariyan 24 , David B. Solit 17,19,25 , Jedd D. Wolchok 17,25,26,27 , Taha Merghoub 27 , Neal Rosen 5 , Nicholas K. Hayward 8 , Richard M. White 2,28* 1 Weill康奈尔 / 洛克菲勒 / 斯隆凯特琳三机构 MD-PhD 项目，纽约，纽约州，10065，美国 2 癌症生物学和遗传学系，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约州，10065，美国 3 细胞和发育生物学项目，威尔康奈尔医学科学研究生院，纽约，纽约州，10065，美国 4 发育生物学，干细胞生物学中心，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约州，10065，美国 5 分子药理学项目，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约州，10065，美国 6 计算和系统生物学，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约州，10065，美国 7 生理学、生物物理学和系统生物学研究生项目，威尔康奈尔医学科学研究生院，纽约，纽约州， 10065，美国 8 QIMR Berghofer 医学研究所，昆士兰州布里斯班，4006，澳大利亚 9 悉尼大学澳大利亚黑色素瘤研究所，新南威尔士州悉尼，2006，澳大利亚 10 悉尼大学医学与健康学院，新南威尔士州悉尼，2050，澳大利亚 11 皇家阿尔弗雷德王子医院，新南威尔士州悉尼，2050，澳大利亚 12 皇家北岸医院，新南威尔士州悉尼，2065，澳大利亚 13 澳大利亚国立大学约翰·科廷医学研究院，澳大利亚首都领地，2601，澳大利亚 14 悉尼大学韦斯特米德医学研究中心癌症研究中心，新南威尔士州悉尼，2528，澳大利亚 15 新南威尔士州健康病理学研究所，新南威尔士州悉尼，2099，澳大利亚 16 昆士兰大学医学院，昆士兰州布里斯班，4072，澳大利亚 17 人类纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤学和发病机制项目，纽约，纽约州，10065，美国 18 纪念斯隆凯特琳癌症中心流行病学和生物统计学系，纽约，纽约州，10065，美国 19 纪念斯隆凯特琳癌症中心玛丽-何塞和亨利 R.克拉维斯分子肿瘤学中心，纽约，纽约州，10065，美国 20 南丹麦大学 VILLUM 生物分析科学中心生物化学和分子生物学系，奥登斯 5230，丹麦 21 纪念斯隆凯特琳癌症中心微化学和蛋白质组学核心设施，美国纽约州纽约 10065 22 纪念斯隆凯特琳癌症中心病理学系，美国纽约州纽约 10065 23 纪念斯隆凯特琳癌症中心表观遗传学研究中心，美国纽约州纽约 10065 24 纪念斯隆凯特琳癌症中心外科系，美国纽约州纽约 10065
基因网络揭示了质量核心期间的干细胞状态收敛，并在多阶段皮肤致癌中发展为恶性肿瘤
在致癌过程中（11 - 13）。在小鼠中，已经鉴定出许多不同的干细胞标记，这些标记通过在上皮内重新室内隔室来促进体内平衡（14，15）。也已提出在正常皮肤中的某些干细胞在几种肿瘤类型（9，16）中充当癌症干细胞（CSC），以LGR5（17），LGR6（17），LGR6（18），Twist1（19），Sox2（Sox2（20）和Pitx1和Pitx1（21））。确定过渡期间出现的细胞塑性； 20
TONSL 是一种永生化致癌基因，也是乳腺癌的治疗靶点 Aditi S. Khatpe 1,2 、Rebecca Dirks 1 、Poornima Bhat-Nakshatri 1 、Henry
摘要 ◥ 由于缺乏同源模型，导致上皮细胞永生化的基因组畸变研究在技术上具有挑战性。为了解决这个问题，我们使用了不同遗传祖先的健康原发性乳腺腔上皮细胞及其 hTERT 永生化对应物来识别与永生化相关的转录组变化。TONSL（Tonsoku 样，DNA 修复蛋白）表达升高被确定为永生化过程中最早的事件之一。TONSL 位于染色体 8q24.3 上，在约 20% 的乳腺癌中被发现扩增。TONSL 本身使原发性乳腺上皮细胞永生化并增加端粒酶活性，但过度表达不足以导致肿瘤转化。然而，过表达特定致癌基因的 TONSL 永生化原代细胞在小鼠中产生了雌激素受体阳性腺癌。对约 600 个肿瘤的乳腺肿瘤微阵列的分析表明，过表达 TONSL 的肿瘤患者的总体生存率和无进展生存率较差。TONSL 增加了染色质对促癌转录因子（包括 NF-kB）的可及性，并限制了对肿瘤抑制因子 p53 的可及性。TONSL 过表达导致与 DNA 修复中心相关的基因表达发生显著变化，包括同源重组 (HR) 和范康尼贫血途径中几个基因的上调。与这些结果一致，过表达 TONSL 的原代细胞通过 HR 表现出上调的 DNA 修复。此外，TONSL 对
蛋白激酶：其失调在致癌作用中的作用......
蛋白激酶属于磷酸转移酶超家族，通过磷酸化“激活”酶。生物体的激酶组是基因组中编码所有蛋白激酶的基因总集。激酶组中的某些突变与蛋白激酶失调有关，而蛋白激酶失调又会导致包括癌症在内的多种疾病和病症。在这篇综述中，我们通过对癌症相关表型进行分类并给出其蛋白激酶实例，简要讨论了蛋白激酶在各种生化过程中的作用。我们还讨论了各种技术，这些技术用于分析蛋白激酶的结构，并将它们与肿瘤发生中的作用联系起来。我们还讨论了蛋白激酶抑制剂和美国联邦药物管理局 (USFDA) 批准的药物，这些药物针对蛋白激酶，可以作为对抗蛋白激酶失调的药物，并减轻致癌原的影响。总体而言，本综述简要介绍了蛋白激酶的重要性、它们在失调致癌过程中的作用以及如何通过各种药物抑制它们以减轻其影响。
通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑使结肠癌干细胞中的白细胞介素-30 失活可抑制其致癌性并提高宿主生存率
摘要背景结直肠癌 (CRC) 是全球癌症相关死亡的主要原因，其进展是由结直肠癌干细胞 (CR-CSC) 驱动的，而结直肠癌干细胞受内源性和微环境信号的调控。白细胞介素 (IL)-30 已被证明对 CSC 活力和肿瘤进展至关重要。它是否参与 CRC 肿瘤发生并影响临床行为尚不清楚。方法通过蛋白质印迹、免疫电子显微镜、流式细胞术、细胞活力和球体形成试验确定 CRC 干细胞和非干细胞中 IL30 的产生和功能。CRISPR/Cas9 介导的 IL30 基因缺失、RNA-Seq 以及在 NSG 小鼠中植入转染或删除 IL30 基因的 CR-CSC 可以研究 IL30 在 CRC 致癌作用中的作用。CRC 样本的生物信息学和免疫病理学强调了临床意义。结果我们证明 CR-CSC 和 CRC 细胞均表达膜锚定 IL30，该 IL30 通过 WNT5A 和 RAB33A 调节其自我更新和/或增殖和迁移，主要通过上调 STAT3 上的 CXCR4 来调节，而 IL30 基因缺失会抑制 CXCR4 以及 WNT 和 RAS 通路。IL30 基因缺失会下调蛋白酶（如 MMP2 和 MMP13）、趋化因子受体（主要是 CCR7、CCR3 和 CXCR4）以及生长和炎症介质（包括 ANGPT2、CXCL10、EPO、IGF1 和 EGF）的表达。这些因素有助于 IL30 驱动的 CR-CSC 和 CRC 细胞扩增，而选择性阻断可消除这种扩增。 IL30 基因缺失的 CR-CSC 表现出降低的致瘤性，并在 80% 的小鼠中产生生长缓慢且转移性低的肿瘤，这些小鼠的存活时间比对照组长得多。对“结肠直肠腺癌 TCGA Nature 2012”集的生物信息学和 CIBERSORTx 以及对临床 CRC 样本中 IL30 表达的形态学评估表明，CRC 和浸润白细胞中缺乏 IL30 与总生存期延长相关。结论 IL30 是一种新的 CRC 驱动因素，因为其失活会禁用致癌途径和多个自分泌环路，从而抑制 CR-CSC 的致瘤性和转移能力。CRISPR/Cas9 介导的 IL30 靶向性的发展可以改善当前的 CRC 治疗前景。
致癌krasg12d特异性非共价小...
1 1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：
致癌信号作为癌症的矛盾激活...
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2023年2月7日发布的此版本中显示在版权所有的此版本中。 https://doi.org/10.1101/2023.02.06.527335 doi：biorxiv preprint
靶向治疗可引发致癌基因驱动的肺癌，进而引发巨噬细胞介导的破坏
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 3 月 6 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.03.03.531059 doi：bioRxiv 预印本
利用 CRISPR 基因编辑技术对致癌 KRAS 变异进行无约束校正
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2022 年 12 月 22 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.12.21.521522 doi：bioRxiv 预印本
S1B(R1) 药物致癌性检测 S1B 附录
1 本指南由人用药品注册技术要求国际协调会 (ICH) 专家工作组 (安全) 制定，并根据 ICH 流程接受了监管机构的咨询。本文件已于 2022 年 8 月在 ICH 流程第 4 步获得 ICH 大会的认可。在流程第 4 步，建议 ICH 地区监管机构采用最终草案。 2 我们会定期更新指南。如需获取指南的最新版本，请查看 FDA 指南网页 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents。 3 括号中的数字反映了 ICH 指导委员会于 2022 年 8 月在 ICH 流程第 4 步认可的文件的组织细目。