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蛋白质组学揭示 EPHA2 是获得性西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞系的潜在新型治疗靶点
摘要背景在转移性结直肠癌 (mCRC) 中，对抗 EGFR 靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗 (CET)）的获得性耐药性通常是由激活 RAS 基因 KRAS 或 NRAS 的改变引起的。迄今为止，还没有出现有效的后续治疗方案来治疗这种耐药情况下的 mCRC。方法为了发现二线靶向治疗的潜在靶点，我们使用质谱蛋白质组学来阐明在已建立的获得性 KRAS 相关 CET 耐药细胞模型中的激酶组重编程。结果这种 CET 耐药性通过激酶组的显著变化来反映，其中大多数变化在每个细胞系中都是独特的。有趣的是，所有研究的耐药细胞系都显示出 Ephrin A 型受体 2 (EPHA2) 的上调，这是一种众所周知的进展特征驱动因素。预期的耐药细胞系表现出迁移增加（p < 0.01），而通过使用 RNA 干扰 (RNAi)（p < 0.001）、ephrin-A1 刺激（p < 0.001）、达沙替尼（p < 0.01）或抗 EPHA2 抗体治疗（p < 0.001）靶向 EPHA2 信号轴可显着降低迁移率，从而确定它是获得性 CET 耐药的 mCRC 中的可操作靶点。结论这些结果突出了 EPHA2 及其在具有 KRAS 基因突变的获得性 CET 耐药的 mCRC 中的作用，并支持将其用作未来精准医疗疗法开发的潜在可操作靶点。
使用 CRISPR/Cas9 对亨廷顿氏病中的功能获得性突变进行等位基因特异性沉默
简介亨廷顿舞蹈症 (HD) 是由亨廷顿基因 ( HTT) 第一个外显子上的 CAG 三核苷酸重复序列扩增引起的 (1)。CAG 重复序列大于 35 会导致患者出现特征性运动症状，且发病年龄与重复序列长度呈负相关 (2)。总体而言，CAG 重复序列扩增的大小以完全显性方式解释了约 60% 的发病年龄差异 (3)，而无法解释的差异与各种基因位点有关 (4, 5)。这表明，亨廷顿舞蹈症的发病率主要由 CAG 重复序列的大小决定，并受其他基因的进一步影响 (5)。尽管亨廷顿舞蹈症的病因已被人们所知 25 多年 (1)，但尚未开发出有效的治疗方法，这可能是因为亨廷顿舞蹈症的潜在疾病生物学原理复杂。
黑色素瘤和获得性靶向治疗耐药中的氧化应激相关机制
摘要：黑色素瘤是一种高度侵袭性的癌症，预后最差，是皮肤癌中最致命的一种。BRAF 的激活突变是最常见的基因变异，存在于大约 50% 的黑色素瘤病例中。使用针对突变 BRAF 变体和 MEK（MAPK 通路中 BRAF 的下游信号靶点）的特异性抑制剂，可显著改善携带 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期。尽管如此，尽管取得了这些进展，仍有大约 50% 的患者在治疗的第一年内产生耐药性，这是 BRAF 突变晚期黑色素瘤治疗的一个重大问题。了解这些机制是 BRAFi/MEKi 获得性耐药性研究的主流之一。遗传和表观遗传机制均有描述。此外，近年来，氧化应激已成为黑色素瘤发展各个阶段的另一大主要力量，从起始到进展，直至转移表型和化学抗性的出现，因此已成为治疗的目标。在本综述中，我们讨论了目前对黑色素瘤中氧化应激及其信号传导的认识，以及获得性靶向治疗耐药中的氧化应激相关机制。
MDR1 药物外排泵促进对 PROTACs 2 的内在和获得性耐药性
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 12 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.12.02.470920 doi：bioRxiv 预印本
获得性脑损伤后的驾驶适应性：患者认知筛查和道路评估结果与年龄调整常模值的比较
在康复环境中，获得性脑损伤或疾病后是否适合驾驶是一个常见的问题。这项研究的目的是将年龄匹配的常模与用来预测驾驶适应性的患者认知测试结果进行比较。第二个目的是分析道路评估对获得性脑损伤后恢复驾驶的最终决策的贡献。将四个交通医学部门（n = 333）的回顾性认知测试结果与瑞典健康常模人群（n = 410）的结果进行了比较。根据交通医学团队对适合或不适合驾驶的最终决策，将患者分为两类。在所有年龄组的所有认知测试中，常模组的结果明显优于被认为不适合驾驶和适合驾驶的患者。对患者组进行的二元回归分析显示，适合驾驶/不适合驾驶的解释值为 88%，其中包括北欧中风驾驶员筛查评估总分、有用视野总分和道路评估的最终结果。本研究的结果说明了使用多种测试、方法和背景对于最终决定驾驶适应性的重要性。
帮助患有痴呆症或获得性认知障碍的人执行多步骤日常任务的技术选择：范围审查
摘要目的——本文旨在回顾评估基于技术的提示系统的研究，这些提示系统用于支持患有痴呆症或获得性认知障碍的参与者完成多步骤日常任务。设计/方法/方法——通过搜索四个电子数据库（即 PubMed、PsycINFO、Web of Science 和电气电子工程师协会）进行了范围界定审查，以确定符合条件的研究。结果——搜索涵盖了 2010 年至 2020 年期间，共发现 1,311 篇文章，其中 30 篇被纳入审查。这些文章评估了六种不同类型的提示系统：情境感知、自动计算机提示、情境感知、中介计算机提示、遥控机器人提示、自操作增强现实提示、自操作计算机或平板电脑提示以及基于时间（预设）的计算机、平板电脑或智能手机提示。原创性/价值——技术辅助提示可以帮助患有痴呆症或后天认知障碍的人执行相关的多步骤日常任务，这一点越来越重要。本评论概述了可用的不同提示选项及其在日常环境中应用的准备程度。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
通过体内Htra2基因编辑预防小鼠获得性神经性听力损失
背景：衰老、噪音、感染和耳毒性药物是人类获得性神经性听力损失的主要原因，但治疗选择有限。CRISPR/Cas9 技术具有成为获得性非遗传性神经性听力损失的新治疗方式的巨大潜力。在这里，我们开发了 CRISPR/Cas9 策略来预防氨基糖苷类药物引起的耳聋，这是一种常见的获得性非遗传性神经性听力损失，通过破坏内耳中的 Htra2 基因来预防，该基因参与细胞凋亡，但在耳蜗毛细胞保护中尚未被研究。结果：结果表明，腺相关病毒 (AAV) 介导的 CRISPR/SpCas9 系统递送可改善新霉素诱导的细胞凋亡，促进毛细胞存活，并显着改善新霉素治疗小鼠的听力功能。AAV - CRISPR/Cas9 系统在体内的保护作用在暴露于新霉素后可持续长达 8 周。为了更有效地传递整个 CRISPR/Cas9 系统，我们还探索了 AAV - CRISPR/SaCas9 系统来预防新霉素引起的耳聋。SaCas9 系统的体内编辑效率平均为 1.73%。与未注射的耳朵相比，我们观察到注射耳朵的听觉脑干反应阈值有显著改善。在暴露于新霉素 4 周后，AAV - CRISPR/SaCas9 系统的保护作用仍然明显，听觉脑干反应阈值在 8 kHz 时改善高达 50 dB。
疾病的标志：mRNA 修饰如何影响遗传和获得性病理
RNA 修饰最近已成为基因表达调控中广泛而复杂的一个方面。它们被统称为表观转录组，包括 170 多种对 RNA 命运具有深远影响的不同化学修饰。这些修饰可以发生在所有 RNA 物种中，包括信使 RNA (mRNA) 和非编码 RNA (ncRNA)。在 mRNA 中，书写者、擦除者和阅读者对化学标记的沉积、去除和识别会影响其结构、定位、稳定性和翻译。反过来，这会调节关键的分子和细胞过程，例如 RNA 代谢、细胞周期、细胞凋亡等。鉴于表观转录组标记与细胞和生物体功能的相关性，毫不奇怪，在包括癌症、神经系统和代谢疾病在内的多种人类疾病中都观察到了表观转录组标记的改变。在这里，我们将回顾主要类型的 mRNA 修饰和编辑过程以及参与其代谢的酶，并描述它们对人类疾病的影响。我们在更新的目录中介绍了当前的知识。我们还将讨论有关表观转录组标记串扰的新证据，以及这种相互作用对 mRNA 修饰动态的影响。了解这一复杂的调节层如何影响人类病理学的进程最终将导致其向新的表观转录组治疗策略的开发。
预防医院内获得性细菌感染的疫苗临床研发面临的挑战
引起内源性感染的细菌抗生素耐药性不断增加，这要求创新的方法来治疗和预防这些感染，并引起了人们对用于预防典型抗生素耐药性病原体的定植和感染的疫苗的新兴趣。然而，这类疫苗在后期临床开发中长期失败，原因仍未完全清楚。本文概述了目前和过去针对院内细菌病原体的疫苗开发；它进一步强调了与证明这些疫苗的临床疗效相关的具体挑战以及未来研究设计中需要考虑的事实。值得注意的是，这些疫苗主要适用于对目标病原体具有预先存在的免疫力、短暂或慢性免疫抑制和微生物组状态不明确的受试者。不可预测的发病率和不断变化的流行病学以及高度多变的遗传和免疫菌株特征使开发变得复杂。鉴于临床需求，重新考虑研究设计和预期似乎是有必要的：首先，疫苗开发需要建立在选择免疫作用机制和最佳接种时间点的明确理由之上，例如 (1) 预防（或减少）定植与预防感染，以及 (2) 增强预先存在的免疫反应与改变免疫反应的质量。此外，存在不同的、可能多余的免疫和微生物防御机制来提供对感染的保护。它们的相互作用尚不明确，但其结果是，它们的效果可能会叠加疫苗介导的感染消退，并导致无法证明疗效。这意味着，应通过对受试者级别的试验数据进行前瞻和回顾分析，以更好地表征试验人群中的患者亚群。统计和系统生物学方法可以帮助定义免疫和微生物生物标志物，以区分从疫苗接种中受益的人群和疫苗可能无效的人群。