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强直性肌营养不良症 2 型中长度 CNBP 扩增等位基因...
摘要 2 型强直性肌营养不良 (DM2) 是由 CNBP 基因中的 CCTG 重复扩增引起的，该扩增包含 75 至 >11,000 个单位，具有广泛的嵌合性，因此对完全扩增的等位基因进行测序具有挑战性。为了克服这些限制，我们使用无 PCR 的 Cas9 介导纳米孔测序在 9 名 DM2 患者的单核苷酸水平上表征了 CNBP 重复扩增。使用此策略可以精确评估正常和扩增等位基因的长度，与传统方法一致，并揭示了嵌合性的程度。我们还对整个 ~50 kbp 的扩增进行了测序，这在 DM2 或任何其他重复扩增疾病中都是前所未有的。我们的方法精确地计算了重复次数并确定了短中断和不间断等位基因的重复模式。有趣的是，在扩增的等位基因中，只有两个 DM2 样本具有预期的纯 CCTG 重复模式，而其他七个样本在 3 ' 端也呈现出 TCTG 阻断，这在 DM2 患者中以前从未报道过，但在此通过正交方法得到证实。所展示的方法同时确定了重复长度、结构/基序和体细胞嵌合程度，有望改善 DM2 的分子诊断并实现更准确的基因型-表型相关性，从而在临床试验中更好地对 DM2 患者进行分层。
脑肌营养不良蛋白同工型在运动功能中的作用
1生物技术和神经科学创新跨学科的中心，斯里兰卡Nugegoda 10250，医学科学学院，斯里兰卡； nalaka.wijekoon@gmail.com（n.w.）; lak.gonawala@gmail.com（L.G.）2荷兰马斯特里赫特大学卫生，医学与生命科学学院，卫生，医学与生命科学学院，牢房和神经科学学院的蜂窝和转化神经科学系，荷兰6200 Maastricht； h.steinbusch@maastrichtuniversity.nl 3斯里兰卡科伦坡00800的Lady Ridgway儿童医院； pyararatnayake959@gmail.com 4普林斯顿数据分析，普林斯顿，新泽西州08544，美国； damaratung@yahoo.com 5美国宾夕法尼亚大学宾厄姆顿大学药学和药学学院，美国纽约州13902； yhathout@binghamton.edu（y.h。 ）; ehoffman@binghamton.edu（E.P.H.） 6美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿大学生物工程系； cmohan@central.uh.edu 7 DNA指纹和诊断中心，印度海得拉巴500039； ashwindalal@gmail.com 8组合高级研究与教育研究所（KDU-CARE），约翰·科塔拉瓦拉爵士国防大学，拉特马拉纳爵士，斯里兰卡10390 *通信：ranil@sjp.ac.ac.ac.lk;电话。 ： +94-77774231972荷兰马斯特里赫特大学卫生，医学与生命科学学院，卫生，医学与生命科学学院，牢房和神经科学学院的蜂窝和转化神经科学系，荷兰6200 Maastricht； h.steinbusch@maastrichtuniversity.nl 3斯里兰卡科伦坡00800的Lady Ridgway儿童医院； pyararatnayake959@gmail.com 4普林斯顿数据分析，普林斯顿，新泽西州08544，美国； damaratung@yahoo.com 5美国宾夕法尼亚大学宾厄姆顿大学药学和药学学院，美国纽约州13902； yhathout@binghamton.edu（y.h。）; ehoffman@binghamton.edu（E.P.H.）6美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿大学生物工程系； cmohan@central.uh.edu 7 DNA指纹和诊断中心，印度海得拉巴500039； ashwindalal@gmail.com 8组合高级研究与教育研究所（KDU-CARE），约翰·科塔拉瓦拉爵士国防大学，拉特马拉纳爵士，斯里兰卡10390 *通信：ranil@sjp.ac.ac.ac.lk;电话。 ： +94-77774231976美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿大学生物工程系； cmohan@central.uh.edu 7 DNA指纹和诊断中心，印度海得拉巴500039； ashwindalal@gmail.com 8组合高级研究与教育研究所（KDU-CARE），约翰·科塔拉瓦拉爵士国防大学，拉特马拉纳爵士，斯里兰卡10390 *通信：ranil@sjp.ac.ac.ac.lk;电话。： +94-7777423197
肠道微生物组和微生物营养不良在普通皮肤疾病中的作用
摘要：皮肤病是一个日益普遍的问题，尤其是在发达国家。这种现象的原因包括遗传因素和环境因素。越来越多的科学报告表明，肠道微生物组，更具体地说是其营养不良，在包括皮肤病在内的疾病的诱导和进展中也起着重要作用。肠道微生物组被认为是最大的内分泌器官，并且在维持人体稳态方面具有关键功能。在这篇综述中，作者将仔细研究肠道轴与皮肤病的发病机理（例如特应性皮炎，牛皮癣，嗜酸性脱发和痤疮）之间的联系。作者还将着重于益生菌在重塑微生物组和减轻皮肤病中的作用。
杜氏肌营养不良症：目前的治疗和组织工程策略
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是最常见的肌营养不良症，主要影响男性儿童。这种遗传性疾病是由肌营养不良蛋白基因突变引起的，导致骨骼肌无法产生肌营养不良蛋白。1 随着 DMD 患者年龄的增长，他们会经历快速进行性肌肉无力，最终导致失去独立行走能力。尽管研究仍在进行中，但目前尚无治愈 DMD 的方法；可以使用皮质类固醇、基因编辑疗法和基于细胞的方法等治疗方法来减缓病情进展和缓解症状。2 虽然近几十年来 DMD 患者的预期寿命有所提高，但心脏和呼吸衰竭仍然是死亡的主要原因 2 。当前的许多临床努力旨在通过恢复肌营养不良蛋白的产生来改善肌肉再生和功能，以解决潜在的遗传缺陷。
CRISPR/Cas9 在彻底改变杜氏肌营养不良症中的作用......
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种破坏性强的进行性神经肌肉疾病，由肌营养不良蛋白基因 (Xp21.2) 突变引起。它是最常见的遗传病之一，影响全球每 3,500 名男性新生儿中约 1 名。1 DMD 通常出现在 3 至 6 岁之间，最初症状包括骨盆区域的肌肉无力和萎缩，随后影响肩部肌肉。随着病情的进展，肌肉无力会延伸到躯干、前臂，最终影响全身其他肌肉。小腿经常出现增大，这是 DMD 的标志。到了青少年时期，大多数 DMD 患者都需要坐轮椅，这种疾病可能导致严重的、危及生命的并发症，包括心肌病和呼吸衰竭。2,3
暴露于环境有毒物质与肠道微生物组营养不良，胰岛素抵抗和肥胖有关
环境有毒物质（ETS）与不利的健康结果有关。在这里，我们假设向ETS的博览会调查与肥胖和胰岛素抵抗有关，部分通过失调的肠道菌群和次级胆汁酸血清水平的变化（BAS）有关。血清BAS，每氟烷基物质（PFA）和另外27个ET通过264个DANES（121名男性和143名女性，56.6±7.3岁的女性，BMI 29.7±6.0 kg/m 2）的质谱测量，使用靶标和均匀的筛查方法组合。根据从粪便样品中提取的DNA的全基因组shot枪测序（WGS）鉴定出细菌种类。开发了肠道微生物群落的个性化基因组规模代谢模型（GEM），以阐明BA途径的调节。随后，我们将人类研究的发现与PPARα人性化的小鼠暴露于全氟辛酸（PFOA）的代谢意义。十二个ET的血清水平与肥胖和胰岛素抵抗有关。高化学暴露与几种细菌物种的丰度增加有关（spp。）属（Anaerotruncus，alistipes，bacteroides，Bifidobacterium，梭状芽胞杆菌，Dorea，Eubacterium，Eubacterium，Escherichia，Prevotella，Prevotella，Ruminocococcus，Roseburia，subdoligranulum和Veillonella），尤其是男性。相反，较高暴露组的女性显示出
微育蛋白基因治疗的潜在局限性对Duchenne肌肉营养不良
引言Duchenne肌肉营养不良（DMD）是一种X连锁疾病，影响了5,000名新生雄性中约1个（1）。它是儿童期肌肉营养不良的最常见，并且是由于缺乏与膜相关蛋白质肌营养不良蛋白而导致的，这对于肌肉细胞中适当的力量传播至关重要（2，3）。肌营养不良蛋白的丧失导致骨骼肌损伤过敏，并导致心脏功能障碍。骨骼肌最初会经历损伤和修复的一轮，但修复最终开始失败，肌肉被纤维化和脂肪代替。肌肉的损失从近端到远端，呼吸道肌肉和/或心力衰竭作为死亡原因，通常在生命的第二个或第三个十年（4）。心脏病首先表现出舒张功能障碍，后来发展为扩张的心肌病（DCM）和衰竭（5-8）。DMD的基因治疗已以多种形式的高度截短的多种疾病（微肺炎）的形式进入了诊所，该版本是通过腺相关病毒（AAV）传递的。虽然AAV在感染和转导的肌肉方面高效，但其小包装能力（〜5 kb）使得无法容纳全长的肌营养不良蛋白编码序列（〜14 kb）。这是需要使用AAV传递高度截断性肌营养不良蛋白（9，10）的编码序列的，或者使用AAV来改变框架外肌营养不良蛋白mRNA的剪接，以创建删除恢复适当的阅读框架的删除（11，12）。无论哪种情况，目标都是表达截短的肌营养不良蛋白以减慢疾病进展。该策略实质上是旨在将DMD转变为较慢的肌肉营养不良症，可能更像是某些形式的贝克尔肌肉营养不良症（BMD），这种疾病是由营养不良蛋白突变引起的，这些突变引起的，导致各种形式的多种疾病的疾病率相关，导致产生多种截断形式的疾病进程。
微育蛋白基因治疗的潜在局限性对Duchenne肌肉营养不良
为表达截短肌营养不良蛋白分子（微滞后蛋白）的高剂量腺相关病毒（AAV）的临床试验正在进行Duchenne肌肉营养不良（DMD）。在严重的DMD小鼠模型中，使用与临床试验相当的AAV剂量相当的AAV剂量，我们使用4种微型肌营养蛋白构建体（在临床试验中进行了3个和最大临床结构的变体）检查了该策略的效率和功效。我们在横纹肌肉中获得了高水平的微肺炎表达，其心脏表达比骨骼肌高约10倍。显着，尽管不完整，但观察到骨骼肌疾病的纠正。令人惊讶的是，2种微肺蛋白发生了心脏病的致命加速。有害的心脏作用似乎是由心肌细胞膜上微置换蛋白和乌特罗蛋白之间的可变竞争（取决于微肺炎设计和表达水平）引起的。也可能对蛋白质降解的过载也有贡献。这些观察结果对于目前正在用AAV-微肌营养蛋白治疗的患者的意义尚不清楚，因为在DMD心脏中达到的表达水平尚不清楚。然而，这些发现表明，微隔膜治疗需要避免心脏中过高的表达水平过高，并且应在这些患者中仔细监测心脏功能。
纳米药物在治疗肌营养不良症中的基因传递和药物再利用
1 克劳德伯纳德里昂第一大学自动化、工程、过程和制药工程实验室，CNRS UMR 5007，43 bd 1918 年 11 月 11 日，69622 维勒班，法国； ilaria.andreana@unito.it （IA）; mathieu.repellin@univr.it （先生）; david.kryza@univ-lyon1.fr（丹麦） stephanie.briancon@univ-lyon1.fr (SB) 2 都灵大学药物科学与技术系，Via P. Giuria 9, 10125 Torino，意大利； silvia.arpicco@unito.it 3 意大利维罗纳大学神经科学、生物医学和运动科学系、解剖学和组织学系，Strada Le Grazie 8, 37134 Verona； flavia.carton@uniupo.it （FC）; manuela.malatesta@univr.it (MM) 4 东皮埃蒙特大学健康科学系，Via Solaroli 17, 28100 Novara, 意大利 5 里昂民事临终关怀院，69437 里昂，法国 6 里昂大学神经肌基因研究所，INSERM U1217，CNRS UMR 5310，8 avenue Rockefeller，69008 里昂，法国； benedicte.chazaud@inserm.fr （BC）; remi.mounier@inserm.fr (RM) * 通信地址：barbara.stella@unito.it (BS); giovanna.lollo@univ-lyon1.fr（GL）;电话：+39-011-670-66-60（BS）； +33-0-4-72-44-85-84 (GL) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
靶向溶酶体损伤是Duchenne肌肉营养不良症的一种新的治疗视角
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年2月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.11.637610 doi：Biorxiv Preprint