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World File Search System蛋白酶体
蛋白质泛素化在肺癌肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
恶性肺癌发病率高，5年生存率极差。人类细胞内约80%-90%的蛋白质降解是通过泛素化酶途径进行的，特异性极高的泛素连接酶（E3）在靶蛋白的泛素化过程中起着至关重要的作用，泛素化通常发生在底物蛋白的赖氨酸残基上。不同的泛素化形式对靶蛋白的影响不同，多个短链泛素化残基修饰底物蛋白，是蛋白质降解的有利信号。细胞内蛋白质泛素化与去泛素化之间适应生理需要的动态平衡，有利于生物体的健康。蛋白质泛素化对许多生物学途径都有影响，这些途径的失衡导致包括肺癌在内的疾病。抑癌蛋白因子的泛素化或肿瘤致癌蛋白因子的去泛素化往往导致肺癌的进展。泛素蛋白酶体系统（UPS）是肺癌新型抗癌药物研发的宝库，尤其是针对蛋白酶体和E3s，精准靶向的致癌蛋白泛素化降解可能为肺癌药物研发提供光明的前景；特别是蛋白水解靶向嵌合（PROTAC）诱导的蛋白质降解技术将为肺癌新型药物的研发提供新的策略。
拟南芥中脱氧酮诱导的矮人降解的新机制
在被子植物中，斯特龙酮受体是α /β水解酶dwarf14（d14），在strigolactone结合后，经历了构象变化，触发了strigolactone依赖性反应，以及strigolactones。strigolactone信号传导涉及在strigolactone结合的D14，E3-泛素li gase scf max2和转录核心代理SMXL6/7/8之间形成复合物，这些corepressors smxl6/7/8被泛素化和降级。strigolactone也破坏了D14受体的稳定性。当前模型提出D14通过SCF MAX2和蛋白酶体降解在SMXLS泛素化后发生D14降解。使用荧光和发光测定在表达与绿色荧光蛋白或荧光素酶的D14的转基因线上，我们表明，strigolactone诱导的D14降解也可能独立于SCF MAX2和/或SMXL6/7/8，通过蛋白酶体依赖性依赖性机制发生。此外，斯特龙酮水解对于触发D14或SMXL7降解不是必不可少的。还检查了突变体D14蛋白的活性，预测对斯特龙酮SIG nalling的功能是非功能的，并使用差异扫描荧光法研究了它们在体外结合Strigolactone的能力。最后，我们发现在某些条件下，D14降解的效率与SMXL7降解的效率不符。这些发现表明，与以前预期的有关D14降解的更复杂的调节机制，并提供了拟南芥信号传导动力学的新见解。
卡维克蒂 5256-A SGM 2024
▪ 免疫调节剂 ▪ 蛋白酶体抑制剂 • 该疾病对来那度胺具有耐药性。 • 会员之前未接受过所要求的药物治疗或针对任何靶点的其他 CAR-T 疗法。 • 会员的 ECOG 体能状态为 0 到 2。 • 会员的肾脏、肝脏、肺和心脏功能充足且稳定。 • 会员没有已知的活动性或既往中枢神经系统 (CNS) 受累病史，包括 CNS 多发性骨髓瘤。 • 会员没有临床显著的活动性感染。 • 会员没有活动性移植物抗宿主病。 • 会员没有活动性炎症性疾病。
多发性骨髓瘤的新兴和当前治疗
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米；免疫调节药物：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺；HDAC 抑制剂：帕比司他；单克隆抗体：埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、伊沙妥昔单抗；核转运抑制剂：selinexor；免疫毒素：belantomab、mafodotin；CAR-T 细胞：idecel、ciltacel；双特异性 T 细胞接合剂：teclistamab
Elaine Vickers 提供的课程，2024/25
描述：本课程介绍血液系统癌症的独特细胞和遗传特征。它涵盖了针对这些癌症的一系列正在使用和开发的靶向治疗方法，包括针对 CD20 的单克隆抗体和抗体药物偶联物，如 brentuximab vedotin 和 inotuzumab ozogamicin。它还包括针对 FLT3、Bcl-2 和 B 细胞受体信号传导的治疗方法，以及针对多发性骨髓瘤的治疗方法，如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗体。描述了 CAR T 细胞疗法背后的科学，包括使用该策略治疗一系列血液系统癌症的前景。
新闻稿 Sarclisa 是首个在中国获批的抗 CD38 治疗药物，与标准治疗 VRd 联合使用，用于治疗新诊断的
Olivier Nataf 肿瘤学全球负责人 “四十多年前，赛诺菲进入中国时，就是为了为中国患者带来具有变革性的疗法。此次批准是在 Sarclisa 首次进入中国仅几周后获得的，代表着我们在推进这一使命方面取得了巨大进展。现在，多发性骨髓瘤患者及其提供者可以使用两种新的基于 Sarclisa 的方案，这些方案有可能改善各个疗法的疗效。” 此次批准紧随国家药品监督管理局于 2025 年 1 月初做出的决定，批准 Sarclisa 与泊马度胺和地塞米松 (Pd) 联合用于治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的复发或难治性 MM (R/R MM) 成人患者。 除中国之外，在亚太地区，日本目前正在审查 Sarclisa 用于治疗不符合造血干细胞移植 (HSCT) 条件的 NDMM 患者的监管申请。关于 Sarclisa Sarclisa (isatuximab) 是一种 CD38 单克隆抗体，可与 MM 细胞上 CD38 受体上的特定表位结合，诱导明显的抗肿瘤活性。它旨在通过多种作用机制发挥作用，包括程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38 在 MM 细胞表面高度均匀地表达，使其成为 Sarclisa 等抗体疗法的靶点。在美国，Sarclisa 的非专有名称是 isatuximab-irfc，以 irfc 为后缀，符合美国食品药品监督管理局发布的非专有生物制品命名行业指南。目前，Sarclisa 已在包括美国、欧盟、日本和中国在内的 50 多个国家/地区获批，涉及多种适应症。根据 ICARIA-MM 的 3 期研究，Sarclisa 已在美国、欧盟和日本获批与 Pd 联合用于治疗既往接受过至少两种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的 R/R MM 患者；在中国，该联合用药也已获批用于既往接受过至少一线疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的患者。根据 IKEMA 的 3 期研究，Sarclisa 已在 50 多个国家获批与卡非佐米和地塞米松联合用于治疗，包括在美国用于治疗既往接受过一至三种疗法的 R/R MM 患者，在欧盟用于治疗既往接受过至少
新闻稿 Sarclisa 是中国首个获批用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤且不适合移植的患者
Olivier Nataf 肿瘤学全球负责人 “四十多年前，赛诺菲进入中国时，就是为了为中国患者带来具有变革性的疗法。此次批准是在 Sarclisa 首次进入中国仅几周后获得的，代表着我们在推进这一使命方面取得了巨大进展。现在，多发性骨髓瘤患者及其提供者可以使用两种新的基于 Sarclisa 的方案，这些方案有可能改善各个疗法的疗效。” 此次批准紧随国家药品监督管理局于 2025 年 1 月初做出的决定，批准 Sarclisa 与泊马度胺和地塞米松 (Pd) 联合用于治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的复发或难治性 MM (R/R MM) 成人患者。 除中国之外，在亚太地区，日本目前正在审查 Sarclisa 用于治疗不符合造血干细胞移植 (HSCT) 条件的 NDMM 患者的监管申请。关于 Sarclisa Sarclisa (isatuximab) 是一种 CD38 单克隆抗体，可与 MM 细胞上 CD38 受体上的特定表位结合，诱导明显的抗肿瘤活性。它旨在通过多种作用机制发挥作用，包括程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38 在 MM 细胞表面高度均匀地表达，使其成为 Sarclisa 等抗体疗法的靶点。在美国，Sarclisa 的非专有名称是 isatuximab-irfc，以 irfc 为后缀，符合美国食品药品监督管理局发布的非专有生物制品命名行业指南。目前，Sarclisa 已在包括美国、欧盟、日本和中国在内的 50 多个国家/地区获批，涉及多种适应症。根据 ICARIA-MM 的 3 期研究，Sarclisa 已在美国、欧盟和日本获批与 Pd 联合用于治疗既往接受过至少两种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的 R/R MM 患者；在中国，该联合用药也已获批用于既往接受过至少一线疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的患者。根据 IKEMA 的 3 期研究，Sarclisa 已在 50 多个国家获批与卡非佐米和地塞米松联合用于治疗，包括在美国用于治疗既往接受过一至三种疗法的 R/R MM 患者，在欧盟用于治疗既往接受过至少
oncopeptides在意大利接收pepaxti的一级
关于PepaxtiPepaxti®（Melphalan Flufenamide，也称为Melflufen），已获得营销授权，在欧盟，EEA-Countries冰岛，利希滕斯坦和挪威以及英国。pepaxti与地塞米松结合使用，用于治疗多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者至少接受了三种先前的疗法，他们的疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂具有难以忍受，一种免疫调节剂，一种抗CD38单核粉抗体和疾病进展或后期疗法或后期治疗后的抗体抗体抗体。对于先前自体干细胞移植的患者，进展的时间应至少为3年。
识别新型降解剂和抗性机制...
选择性雌激素受体降解剂 回文重复序列 SERM 选择性雌激素受体 CRL Cullin-RING 连接酶调节剂 CSN COP9 信号体 sgRNA 单向导 RNA DCAF DDB1 和 CUL4 相关因子 SMI 小分子抑制剂 DDB1 DNA 损伤结合蛋白 1 SOCS/BC 细胞因子信号抑制剂/DNMT 从头甲基转移酶 elongin-BC DUB 去泛素化酶 SR 底物受体 E1 泛素活化酶 STK 丝氨酸/苏氨酸激酶 E2 泛素结合酶 TPD 靶向蛋白降解 E3 泛素连接酶 UPS 泛素-蛋白酶体系统