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World File Search System诱导性
新型合成诱导启动子在缺乏基因表达的水缺陷应激中具有转基因杨树中具有绿色组织特异性的基因表达
和3 0区域进行了六聚体，以生成两个较短的合成启动子，Syn3-10b-1（5 0：GTTAACTTCA）和Syn3-10B-2（3 0：GGGCCTGTGG）。将这些启动子的活性与植物中的Syn3进行了比较。syn3和syn3-10b-1在瞬态的农业固定的烟草本nipiana benthamiana叶片中特异性诱导了3天。在稳定的转基因杨树中，Syn3作为本构启动子呈现，但在叶片中的活性最高。SYN3-10B-1在水功率条件下对绿色组织的诱导比模拟对照更强。因此，包含5 0序列的Syn3序列的合成启动子赋予了组织特异性的细胞和水的诱导性转基因杨树，而3 0序列则没有。因此，我们在杨树工程工具包中添加了两个新的合成启动子：Syn3-10B-1，一种绿色组织特异性和水应力诱导的启动子，以及Syn3，Syn3，Syn3，绿色组织预定的构成构成启动子。
钩端多糖通过上调巨噬细胞中自噬适配器p62和NRF2信号的上调
钩端螺旋体是导致钩端螺旋体病的致病细菌，这是一种世界范围内的人畜共患病。所有脊椎动物都可以被感染，某些物种像人类易受疾病的影响，而小鼠等啮齿动物具有抗性并成为无症状的肾载体。诱导性是隐形细菌，已知可以逃避几种免疫识别途径并抵抗杀死机制。我们最近发表说，钩端螺旋体可以在细胞内生存并退出巨噬细胞，避免了Xenophapy，这是一种自噬的病原体靶向形式。有趣的是，后者是经常被细菌KAKE的抗菌机制之一，以逃避宿主的免疫反应。在这项研究中，我们探讨了钩端螺旋体是否颠覆了自噬的关键分子参与者以促进感染。我们在胶噬细胞中表明，钩端螺旋体触发了自噬适应器p62在类似点状结构中的特定积累，而不会改变自噬型号。我们证明了钩端螺旋体诱导的p62积聚是一种被动机制，具体取决于通过TLR4/TLR2信号传导的钩端螺旋力毒力因子LPS信号。p62是一种中央多效性蛋白，也通过转移因子的易位介导细胞应激和死亡。我们证明了瘦素驱动的p62的积累诱导了转录因子NRF2的易位，这是抗氧化剂反应中的关键参与者。然而，钩端螺旋体感染的NRF2易位并未像抗氧化反应中所预期的那样导致，但抑制了炎性介质的生产，例如Inos/NOOS/NO，TNF和IL6。©2023作者。总体而言，这些发现突出了一种与LPS和p62/NRF2信号相关的新型无源细菌机制，该机制减少了炎症并有助于诱导性的隐身性。由Elsevier Masson SAS代表Pasteur Inster出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
使用中观尺度框架对工程心脏组织进行同步机电监测
由人类诱导性多能干细胞来源的心肌细胞 (hiPSC-CM) 生成的工程心脏组织 (EHT) 为人类心脏研究提供了强大的平台，尤其是在药物测试和疾病建模方面。在这里，我们报告了一个灵活的三维电子框架，该框架能够在生理负荷条件下对 EHT 中的电生理和机械信号进行实时时空分析，以进行动态、非侵入性、长期评估。这些机电监控的 EHT 支持在基线条件下和响应刺激时对整个组织进行多位点测量。演示包括用于跟踪对药理活性剂的生理反应和捕捉折返性心律失常的电生理特征。该平台有助于精确分析人类心肌细胞组织中的信号位置和传导速度，为广泛的高级心血管研究奠定基础。
细胞衰老与肺癌预后
除了限制细胞不受控制的增殖之外，细胞衰老也是肿瘤抑制和衰老的主要因素。在各种类型的细胞衰老中，我们可以区分由端粒缩短介导的复制性衰老和不涉及端粒缩短的应激性过早衰老。尽管许多因素可以在细胞变老之前导致细胞衰老——“过早衰老”，但 DNA（脱氧核糖核酸）损伤反应 (DDR) 信号缺陷被认为是细胞衰老表型诱导和维持的常见原因之一 (1)。端粒功能障碍通常会激活 DDR 信号，启动染色体融合，并在随后的细胞周期进程中引起断裂桥融合循环，导致基因组不稳定和细胞衰老 (2)。此外，治疗诱导性衰老是指癌细胞在接受某些化疗药物和电离辐射 (3) 治疗后发生衰老，通过诱导不可修复的 DNA 损伤，介导持续的 DDR 信号 (4) 和先天免疫反应 (5-7)（图 1）。
基因组编辑技术作为修改免疫系统细胞的工具
摘要 TALEN、CRISPR-CAS9和prime editing（PE）等技术可用于编辑各种细胞的基因组。然而，造血干细胞和免疫细胞的基因组可能很快就会被更频繁地编辑以用于治疗目的。这是因为血液和骨髓作为组织缺乏非常复杂的三维结构。此外，诱导性多能细胞 (iPSc) 被认为是具有治疗潜力的细胞来源，但由于由其发展而来的畸胎瘤，仍然存在风险。还可以补充的是，敲除编辑比编辑更容易将突变基因转变为正常基因。反过来，CAR-T 等细胞或病毒感染的细胞是敲除基因组编辑系统作为治疗的一部分的重要目标。免疫系统细胞似乎也特别适合作为通过合成生物学创造全新细胞类型的起点，其中基因组编辑技术发挥着特殊的作用。所有这些都意味着 CRISPR-CAS9 和 PE 正在引起免疫学家越来越多的兴趣。本文讨论了这些技术的工作原理并解释了其不完善的原因。
热诱导 CRISPR/Cas12b (C2c1) 的应用......
摘要 CRISPR/Cas9 和 Cas12a (Cpf1) 工具已大规模用于基因组编辑。最近建立了一种具有单个核酸酶结构域、相对较小尺寸、低频率脱靶效应和高温下切割能力的新效应物，并将其命名为 CRISPR/Cas12b (C2c1)。Cas12b 还表现出在哺乳动物系统中的温度诱导性。因此，该系统对于编辑耐高温植物物种（如棉花）的基因组具有潜在价值。利用这种新系统，在一系列温度下通过农杆菌介导的遗传转化成功生成了陆地棉突变体。暴露在 45°C 下 4 天的转化子（被农杆菌感染的外植体）显示出最高的编辑效率。全基因组测序未检测到脱靶突变。T0 代中 AacCas12b 进行的基因组编辑忠实地传递给了 T1 代。综上所述，CRISPR/Cas12b 是一种高效、精确的棉花基因组编辑工具。
学习为增强学习优化
近年来，通过利用更多的数据，计算和不同的任务，学习的优化者在监督学习方面取得了巨大的成功，表现优于经典的手工设计优化者。强化学习（RL）与监督学习本质上是不同的，在实践中，即使在简单的RL任务中，这些学习的优化者也无法很好地工作。我们研究了这一现象，并确定了两个问题。首先，代理梯度分布是非独立的且分布相同的，导致效率低下的元训练。此外，由于高度随机的剂 - 环境相互作用，代理梯度具有较高的偏差和方差，这增加了对RL学习优化器的困难。我们提出了管道训练和具有良好诱导性偏见的新型优化器结构，以解决这些问题，从而可以从头开始学习优化器以增强增强器学习。我们表明，尽管仅接受了玩具任务的培训，但我们学到的优化器可以推广到在Brax中看不见的复杂任务。1
用于肝癌研究的类器官
肝癌是全球第二大致命恶性肿瘤。细胞系和小鼠模型是模拟人类肝癌发生的最常用工具。最近，具有源自原发组织或细胞的三维结构的类器官已应用于肝癌研究。类器官可由诱导性多能干细胞、胚胎或成体、健康或患病组织产生。特别是，肝脏类器官已广泛用于旨在描述导致肝癌发生的分子途径的机制研究。将成簇的规则间隔回文重复序列 (CRISPR) 相关蛋白 9 (Cas9) 和微工程微型类器官技术引入用于癌症研究的肝脏类器官大大加速了这些研究。利用肝脏肿瘤类器官进行抗癌药物筛选、生物银行、组学分析和生物标志物发现，已经取得了转化进展。本综述总结了使用类器官模型研究肝癌的最新进展和剩余挑战。
利用基因组编辑的恒河猴 iPSC 生成具有改变的病毒敏感性的巨噬细胞来模拟人类疾病
由于与人类生物学相似性高，非人类灵长类动物 (NHP) 模型对于开发基于诱导性多能干细胞 (iPSC) 的细胞和再生器官移植疗法非常有用。然而，关于 NHP-iPSC（尤其是恒河猴 iPSC）的建立、分化和遗传改造的知识有限。我们通过结合 Yamanaka 重编程因子和两种抑制剂（GSK-3 抑制剂 [CHIR 99021] 和 MEK1/2 抑制剂 [PD0325901]），成功地从恒河猴外周血 (Rh-iPSC) 中建立了 iPSC，并通过造血祖细胞将这些细胞分化为功能性巨噬细胞。为了证实 Rh-iPSC 衍生的巨噬细胞作为疾病模型生物测定平台的可行性，我们通过 CRISPR-Cas9 敲除了 Rh-iPSC 中的 TRIM5 基因，这是一种物种特异性 HIV 抗性因子。TRIM5 敲除 (KO) iPSC 具有与 Rh-iPSC 相同的巨噬细胞分化潜能，但分化后的巨噬细胞在体外对 HIV 感染的敏感性有所增加。我们用于获得 Rh-iPSC 衍生的巨噬细胞的重编程、基因编辑和分化方案可应用于其他基因突变，从而扩大 NHP 基因治疗模型的数量。
利用基因组编辑的恒河猴 iPSC 生成具有改变的病毒敏感性的巨噬细胞来模拟人类疾病
由于与人类生物学相似性高，非人类灵长类动物 (NHP) 模型对于开发基于诱导性多能干细胞 (iPSC) 的细胞和再生器官移植疗法非常有用。然而，关于 NHP-iPSC（尤其是恒河猴 iPSC）的建立、分化和遗传改造的知识有限。我们通过结合 Yamanaka 重编程因子和两种抑制剂（GSK-3 抑制剂 [CHIR 99021] 和 MEK1/2 抑制剂 [PD0325901]），成功地从恒河猴外周血 (Rh-iPSC) 中建立了 iPSC，并通过造血祖细胞将这些细胞分化为功能性巨噬细胞。为了证实 Rh-iPSC 衍生的巨噬细胞作为疾病模型生物测定平台的可行性，我们通过 CRISPR-Cas9 敲除了 Rh-iPSC 中的 TRIM5 基因，这是一种物种特异性 HIV 抗性因子。TRIM5 敲除 (KO) iPSC 具有与 Rh-iPSC 相同的巨噬细胞分化潜能，但分化后的巨噬细胞在体外对 HIV 感染的敏感性有所增加。我们用于获得 Rh-iPSC 衍生的巨噬细胞的重编程、基因编辑和分化方案可应用于其他基因突变，从而扩大 NHP 基因治疗模型的数量。