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World File Search System诱导性
Budd Tucker 博士 2024 年 9 月 5 日星期四下午 3:15
摘要：遗传性视网膜变性疾病包括相对常见的 Stargardt 病和罕见的视网膜色素变性等，在遗传上具有极大的异质性。迄今为止，已发现 100 多种不同的基因和数千种不同的致病突变。这些疾病的共同特征是外层神经视网膜的光感应感光细胞最终死亡。由于视网膜的内在再生能力很差，感光细胞死亡会导致不可逆的视力丧失。幸运的是，分子遗传学、基因组编辑、干细胞生物学和组织工程领域的科学进步让我们有理由对被诊断为遗传性视网膜变性的患者的未来感到乐观。在这次演讲中，我将讨论我们小组的工作，重点是使用患者来源的诱导性多能干细胞对遗传性视网膜变性患者进行分子诊断、研究和治疗。具体来说，我将举例说明我们如何使用患者 iPSC 来评估新基因变异的致病性并开发修复性自体感光细胞替代方法。
荣誉与硕士项目2025
无结核分枝杆菌感染的发生率一直在全球范围内稳步增加。脓肿（M.腹部）可能引起看似健康的个体和慢性肺部疾病患者的肺部感染，例如囊性纤维化，支气管扩张和肺气肿。这是令人关注的，因为由于抗生素耐药性，对这些感染的治疗很困难。迫切需要了解肺中脓肿感染的发病机理。肺上皮是针对吸入病原体的第一道防线。然而，迄今为止，关于超级脓肿如何感染这些细胞的细胞几乎没有理解。该项目将使用新颖的诱导性型干细胞（IPSC）衍生的肺上皮细胞平台来解决这一知识差距。该项目将首次建立IPSC衍生的肺上皮细胞的脚菌感染模型，并表征细胞对感染的反应。这将包括确定细菌载荷（例如，菌落形成测定，免疫荧光细菌的成像），并阐明宿主对感染的先天反应（例如，细胞因子阵列，单细胞RNA-SEQ）以识别针对Lung lung的新型治疗靶标。
ASGCT 职业发展奖
A.病毒载体开发 包括任何病毒载体（RNA 或 DNA 病毒），并包括基因表达调控。B. 基因靶向和基因校正 基因组编辑新技术的基本开发，无论是否使用核酸酶。C. 寡核苷酸治疗 包括 siRNA、适体、antagomir、miRNA、shRNA、反义、剪接转换寡核苷酸和质粒。D. 基因治疗剂递送的合成/分子结合物和物理方法 包括任何非病毒基因治疗剂递送方法，例如聚合物、脂质体、外泌体、电穿孔和其他非病毒递送方法。E. 基因治疗和疫苗的免疫学方面 包括宿主反应和传染病的治疗/预防。不包括癌症免疫疗法和癌症疫苗。F. 细胞疗法 包括体细胞、胚胎细胞和诱导性多能干细胞或其他治疗细胞群的开发，以及与细胞扩增或加工相关的问题。包括基于细胞的癌症免疫疗法或类似策略。资格要求
在患有年龄相关性黄斑变性的患者的 iPSC-RPE 中测试线粒体靶向药物
摘要：老年性黄斑变性 (AMD) 是老年人失明的主要原因。萎缩性或“干性”AMD 是由视网膜色素上皮 (RPE) 和光感受器的损失引起的，约占所有 AMD 患者的 80%，目前尚无普遍有效的治疗方法。先前的研究为线粒体功能障碍与 AMD 病理学的关系提供了证据。本研究使用来自五名 AMD 患者的诱导性多能干细胞 (iPSC) RPE 来测试三种药物（AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）、二甲双胍、海藻糖）的疗效，这三种药物针对维持最佳线粒体功能的关键过程。患者的 iPSC-RPE 系用于概念验证药物筛选，利用急性和长期药物暴露后 RPE 线粒体功能的分析。结果显示，不同患者细胞系的药物反应存在相当大的差异，支持了采用个性化医疗方法治疗 AMD 的必要性。此外，我们的研究结果证明了使用 AMD 患者的 iPSC-RPE 制定个性化药物治疗方案的可行性，并为未来的 AMD 临床管理提供了路线图。
iPSC 衍生的类器官作为再生医学和肿瘤学的治疗模型
过去十年干细胞生物学的进步为将这些进步转化为临床应用和塑造再生医学的未来提供了前所未有的潜力。类器官技术是这些主要发展之一，它来源于原代组织或最近的诱导性多能干细胞 (iPSC)。iPSC 技术的使用提供了癌症建模的可能性，特别是在具有生殖系致癌突变的遗传性癌症中。同样，它的优势在于可以使用 CRISPR 介导的基因编辑引入特定的致癌改变来进行基因组编辑。在再生医学领域，iPSC 衍生的类器官有望用于生成用于器官修复的未来先进治疗药物 (ATMP)。最后，它们似乎可以成为非常有用的实验工具，用于确定 SARS-Cov-2 感染的细胞靶点，从而测试抗 Covid 药物。因此，随着基因组编辑的可能性和向功能组织分化的新协议的开发，预计 iPSC 衍生的类器官技术也将成为医学所有领域的治疗工具。
基因编辑拯救 RAG2 的体外 T 细胞发育......
摘要 RAG1 或 RAG2 缺陷引起的严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一种遗传决定的免疫缺陷，其特征是 T 和 B 淋巴细胞几乎不存在。除非接受造血干细胞移植 (HSCT) 治疗，否则 RAG 缺陷患者会在生命早期死于严重感染。然而，造血干细胞移植存在移植物抗宿主病的风险。此外，据报道，未经处理的造血干细胞移植后，移植物失败率高，免疫重建不良。RAG 基因的表达受到严格调控，使用异源启动子进行基因治疗的临床前尝试导致了有争议的结果。使用患者来源的诱导性多能干细胞 (iPSC) 和体外人工胸腺类器官系统作为模型，我们在此证明基因编辑可将 RAG2 缺陷细胞的 T 细胞分化潜能恢复到正常水平，并产生多样化的 T 细胞库。这些结果表明，有针对性的基因编辑可能代表一种纠正这种免疫缺陷的新型治疗选择。
利用干细胞进行基因重编程可再生 Alport 综合征患者的肾小球上皮足细胞
肾小球滤过依赖于肾小球基底膜的 IV 型胶原 (ColIV) 网络，即包含 ColIV 的 α 3、α 4 和 α 5 链的三螺旋分子。编码这些链的基因 (Col4a3、Col4a4 和 Col4a5) 的功能丧失突变与 Alport 综合征 (AS) 中观察到的肾功能丧失有关。对病理机制的细胞基础的准确理解仍然未知，并且目前尚无针对此疾病的特定疗法。在这里，我们生成了一个新等位基因，用于在小鼠的不同肾小球细胞类型中条件性删除 Col4a3。我们发现足细胞在发育中的肾小球基底膜中特异性地产生 α 3 链，并且其缺失足以损害 AS 中所见的肾小球滤过。接下来，我们表明，通过 TGF β 1 增强的水平基因转移以及使用同种异体骨髓间充质干细胞和诱导性多能干细胞，可以挽救 Col4a3 表达并恢复缺乏 Col4a3 的 AS 小鼠的肾功能。我们的概念验证研究支持水平基因转移（例如细胞融合）可以实现 Alport 综合征的细胞治疗。
神经网络中的学习和沟通压力
摘要：在大语模型和人类的语言行为之间找到和促进共同点，可能会导致我们对语言的获取，过程和演变的理解。但是，关于人类–LLM相似性的大多数发现都可以归因于人类数据的培训。新兴的机器对机器通信的领域为发现哪些压力是自然而然地暴露于孤立沟通的理想测试床，而没有任何人类的语言。在这里，我们回顾了三种情况，即由于引入了理论动机的诱导性偏见，解决了神经药物和人类的紧急语言行为之间的不匹配。通过与人类，大型语言模型和新兴的交流代理进行对比，我们确定了在语言学习和出现的重要压力：沟通成功，生产努力，可学习性以及其他心理/社会语言因素。我们讨论了它们与语言进化和获取领域的含义以及相关性。通过绘制使代理人的新兴语言更像人性化的必要的感应偏见，我们不仅阐明了人类认知和交流的基本原理，而且还阐明了这些模型作为研究语言学习，处理，使用，使用和代表性的有价值的科学工具的信息和改善。
利用干细胞进行基因重编程可再生 Alport 综合征中的肾小球上皮足细胞
肾小球滤过依赖于肾小球基底膜的 IV 型胶原 (ColIV) 网络，即包含 ColIV 的 α 3、α 4 和 α 5 链的三螺旋分子。编码这些链的基因 (Col4a3、Col4a4 和 Col4a5) 的功能丧失突变与 Alport 综合征 (AS) 中观察到的肾功能丧失有关。对病理机制的细胞基础的准确理解仍然未知，并且目前尚无针对此疾病的特定疗法。在这里，我们生成了一个新等位基因，用于在小鼠的不同肾小球细胞类型中条件性删除 Col4a3。我们发现足细胞在发育中的肾小球基底膜中特异性地产生 α 3 链，并且其缺失足以损害 AS 中所见的肾小球滤过。接下来，我们表明，通过 TGF β 1 增强的水平基因转移以及使用同种异体骨髓间充质干细胞和诱导性多能干细胞，可以挽救 Col4a3 表达并恢复缺乏 Col4a3 的 AS 小鼠的肾功能。我们的概念验证研究支持水平基因转移（例如细胞融合）可以实现 Alport 综合征的细胞治疗。
基因组网络动态重新布线的自发，条形码转座系统
在细菌中，天然转座子动员可以驱动自适应基因组重排。在这里，我们以这种能力为基础，并开发了一个可诱导的，自传播的转座子平台，用于整个基因组诱变和细菌中基因网络的动态重新布线。我们首先使用该平台研究转座子功能对平行大肠杆菌种群进化对各种碳源利用和抗生素耐药性表型的影响。然后，我们开发了一个模块化，组合装配管道，用于用合成或内源基因调节元素（例如，诱导型启动子）以及DNA条形码的转座子功能化。我们可以在交替的碳源上进行平行的发展，并证明了诱导性，多基因表型的出现，并且可以持续地跟踪条形码的转座子的易于性，以识别基因网络的致病性重新旋转。这项工作建立了一个合成的转座子平台，可用于优化工业和治疗应用的菌株，例如，通过重新布置基因网络来改善各种原料的增长，并有助于解决有关已雕刻出了极端基因网络的动态过程的基本问题。