XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System逃避
隐形转基因使 CAR-T 细胞能够逃避宿主的免疫反应
摘要 背景 过继细胞疗法，例如嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，已改善血液系统恶性肿瘤患者的治疗效果。目前，FDA 批准的六种 CAR-T 细胞产品中有四种使用基于 FMC63 的 α CD19 单链可变片段（源自鼠单克隆抗体）作为细胞外结合结构域。临床研究表明，患者对自体 CAR-T 细胞的非自身 CAR 成分或同种异体 CAR-T 细胞的供体特异性抗原产生体液和细胞免疫反应，这被认为可能会限制 CAR-T 细胞的持久性和重复给药的成功率。 方法 在本研究中，我们实施了一种一次性方法，通过表达与抗原加工相关的转运蛋白的病毒抑制剂 (TAPi) 结合编码针对 II 类 MHC 转录激活因子 (CIITA) 的 shRNA 转基因，同时减少抗原呈递和两类主要组织相容性复合体 (MHC) 的表面表达，从而防止对工程 T 细胞的排斥。通过流式细胞分析和混合淋巴细胞反应试验在体外筛选出最佳组合，并在白血病和淋巴瘤小鼠模型中在体内进行验证。使用患者样本在自体环境中评估功能，并使用同种异体小鼠模型在同种异体环境中评估功能。结果 Epstein-Barr 病毒 TAPi 和靶向 CIITA 的 shRNA 的组合可有效降低 α CD19“隐形”CAR-T 细胞中的细胞表面 MHC I 类和 II 类，同时保留体外和体内抗肿瘤功能。使用先前接受自体 α CD19 CAR-T 细胞治疗的患者的 T 细胞进行的混合淋巴细胞反应试验和 IFN γ ELISpot 试验证实，表达隐形转基因的 CAR T 细胞可逃避同种异体和自体抗 CAR 反应，这在体内得到了进一步验证。重要的是，我们注意到接受过多次 CAR-T 细胞输注的患者中存在抗 CAR-T 细胞反应，而这种反应在体外用含有隐形转基因的自体 CAR 进行再刺激时会降低。结论总之，这些数据表明，所提出的隐形转基因可能会降低自体和同种异体细胞疗法的免疫原性。此外，患者数据表明，重复剂量的基于 FMC63 的自体 α CD19 CAR-T 细胞可显著增加这些患者的抗 CAR T 细胞反应。
PRRSV通过双自噬受体P62和CCT2降低MDA5，以逃避抗病毒先天免疫
猪繁殖和呼吸综合征病毒（PRRSV）是一种主要的经济性病原体，已经发展了各种逃避先天免疫力的策略。抗病毒干扰素的下调在很大程度上通过利用细胞质黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）来促进PRRSV免疫抗性，这是一种感受病毒RNA的受体。在这项研究中，观察到PRRSV感染中猪MDA5的下调转录和表达水平，并探索了详细的机制。我们发现，由于两个因素，p62和MDA5之间的相互作用得到了增强：上调的激酶CK2α和K63泛素化磷酸化受体p62的磷酸化修饰和由e3 Ubiquitinase Trim21催化的猪MDA5催化的猪MDA5的K63泛素化。由于这些修改，触发了经典的p62介导的自噬。此外，猪MDA5与含有TCP1亚基2（CCT2）的伴侣蛋白相互作用，该伴侣通过PRRSV NSP3增强。这种相互作用促进了独立于泛素化的MDA5-CCT2-NSP3的骨料形成和自噬清除率。总而言之，通过两种自噬途径在PRRSV感染中发生了增强的MDA5降解：MDA5与自噬受体p62和凝集受体CCT2的结合，导致强烈的先天免疫抑制。这项研究揭示了PRRSV感染中免疫逃避的一种新型机制，并为开发新疫苗或治疗策略提供了基本见解。
逃避旧思维陷阱的唯一方法是发展新思维
暗示性的雕刻的缘石将客户引导到庞贝的妓院，总是在家庭语音助手那里收集您的对话，以服务于您的目标广告。但是，要提高销售量，他们首先需要引起我们的注意。，正是这种引起关注的竞争意味着我们可以消费的更大，通常是免费的内容。通过广告收入使有效的新闻，广播和电视都成为可能。广播权利和品牌促进了从业余体育到职业时代的逐步升级 - 让您最喜欢的运动员可以跳过日常工作，宁愿每天在健身房度过12个小时，让您在场上呆80分钟。广告也是我们数字乌托邦的无声顾客。他们为我们无法没有的“免费”平台付费 - Google Maps，Instagram，Facebook，
凝血蛋白酶驱动的癌症免疫逃避
摘要：血液凝血和癌症本质上是连接的，在某些类型的癌症中通常观察到与高凝相关的血栓并发症，通常会导致癌症患者的生存率下降。除了在凝血中的共同作用外，凝血蛋白酶通常通过激活G蛋白偶联的repeptor超家族蛋白酶来触发各种癌症的细胞内信号传导：蛋白酶激活的受体（PARS）。尽管PAR的作用在某些类型的癌症的发展和进展中已经建立了良好，但它们对癌症免疫反应的影响只是出现。本评论强调了凝血蛋白酶驱动的PAR信号如何在调节先天和适应性免疫反应中起关键作用。这是关于凝血蛋白酶诱导的信号在癌症免疫逃避的贡献的详细讨论，从而支持某些肿瘤的生长和发育。审查的一个特殊部分展示了凝血蛋白酶，凝血酶，因子VIIA和XA因子在癌症免疫逃避中的作用。靶向凝血蛋白酶引起的信号传导可能是一种潜在的治疗策略，可以提高宿主对抗癌症的免疫监视机制，从而增加靶向免疫治疗方案的临床后果。
免疫逃避、减弱和增强对接种疫苗的多数人群与未接种疫苗的少数人群之间人口混合动态的影响
安全有效疫苗的快速研发是 SARS-CoV-2 大流行的重大成就，可能已在全球范围内防止了数百万人的死亡 [1,2]。然而，使用疫苗强制令作为鼓励接种疫苗的一种手段引起了争议，反对者认为，工作、上学或旅行的疫苗接种要求是对个人权利的不合理限制 [3]。我们之前使用了一个简单的疾病传播和疫苗效果数学模型以及非随机人群混合来探索疫苗接种以及接种疫苗和未接种疫苗人群之间的不同混合模式将如何影响每个亚人群的风险和疾病动态 [4]。在这项工作中，我们创建了一个指标，以衡量在疫苗不完善的情况下，未接种疫苗的亚人群的感染对接种疫苗人群风险的不成比例的影响 [4]。我们发现，即使接种了效力较低的疫苗（VE 约 40%），在所有关于两组混合的假设下，未接种疫苗的人群的感染风险明显高于接种疫苗的人群[4]。我们还发现，经接触调整后，未接种疫苗的人群对感染风险的贡献是不成比例的，未接种疫苗的人群对接种疫苗人群感染的贡献率高于仅基于接触人数所预期的比率[4]。最后，我们发现，随着同类混合的增加（接种疫苗和未接种疫苗的人优先与具有相似疫苗接种状况的人互动），接种疫苗的人群的发病率下降，未接种疫苗的人群的发病率上升，但经接触调整后，接种疫苗的人群与未接种疫苗的人群接触对风险的贡献增加[4]。由此我们得出这样的结论：虽然在致命性疫情期间避免接种疫苗的风险主要由未接种疫苗的人群承担，但他们的选择对接种疫苗人群的病毒感染风险的影响，与未接种疫苗的人群比例不成比例。因此，该模型暗中支持使用疫苗强制令。我们的研究成果遭到了一些批评，有些是科学性的，有些则可以说是意识形态性的。我们在一篇发表的回应中回应了科学批评[5]。大多数批评集中在与奥密克戎变种出现相关的疫苗效力下降、我们在发表的模型中假设接种疫苗会产生持久免疫力，以及认为仅给未接种疫苗的人提供20%的基线免疫力的“先发优势”是不够的。关于疫苗效力[6-8]、持久性的信息不断发展
2023 - 2024 年俄罗斯逃避制裁报告重点
· 定向制裁：审查和完善受制裁实体、个人和部门名单，确保准确针对直接参与冲突的人。利用从分析中收集到的情报，确定导致逃避制裁的主要行为者和实体，并考虑在必要时扩大或缩小制裁范围。 · 加强监测和执法：分配资源加强监测机制，以更好地发现和防止逃避制裁活动。投资先进技术和数据分析工具，以改进对逃避制裁的金融交易、贸易活动和非法网络的监测。 · 国际合作：加强联盟成员之间的合作和信息共享，以协调制裁政策和执法工作。建立分享逃避制裁活动情报的机制，促进联合调查，以破坏跨境运作的非法网络。 · 透明度和问责制：促进制裁政策实施的透明度，包括明确的合规准则和制裁违规行为的报告机制。通过法律措施和有针对性的执法行动，追究被发现协助逃避制裁的个人和实体的责任。 · 公众意识和教育：提高公众对逃避制裁对延长冲突的影响以及遵守国际制裁制度的重要性的认识。针对企业、金融机构和普通公众开展公众意识宣传和教育活动，以培养合规文化。 · 外交接触：深化与可能参与逃避制裁的国家和实体的外交接触，敦促它们加强监管框架并配合国际制裁执行努力。利用外交渠道向主要利益相关方施加压力，并解决导致逃避制裁的根本因素。通过实施这些建议，政府、执法机构和非政府组织可以对制裁政策做出必要的调整，提高其有效性，并为结束流血战争的更广泛目标做出贡献。
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 Omicron变体的潜在免疫逃避
冠状病毒疾病2019年（Covid-19）是由新型严重的急性呼吸综合症2（SARS-COV-2）引起的，它引起了全球大流行。Omicron变体（B.1.1.529）于2021年11月在南非博茨瓦纳收集的标本中首次发现。Omicron已成为全球的主要变体，最近已经确定了几种Sublineages或Subvariants。与其他突变体的变体相比，Omicron变体具有高度表达的氨基酸突变，整个基因组中有近60个突变，其中大多数在尖峰（S）蛋白质中，尤其是在受体结合结构域（RBD）中。这些突变增加了ACE2受体的Omicron变体的结合功能，而Omicron变体也可能导致免疫逃脱。尽管引起了较轻的症状，但流行病学证据表明，与原型菌株以及其他先前的变体相比，Omicron变体具有更高的可传播性，更高的再感染和更高的传播。此外，大量数据表明，在大多数疫苗接种人群中，针对Omicron变异的特定中和抗体的水平减少，尽管CD4 +和CD8 + T细胞响应得到了维持。因此，Omicron变体逃避的机制仍不清楚。在这篇综述中，我们调查了Omicron变体的当前流行病状态和潜在的免疫逃逸机制。，我们专注于病毒表位突变，抗原漂移，杂交免疫力和“原始抗原罪”在介导免疫逃避中的潜在作用。这些见解可能会为我们提供更多有价值的简洁信息，以了解Omicron变体的传播。
非同步丁基蛋白分子决定了Vγ9VΔ2T细胞杀死的癌细胞逃避
vγ9VΔ2T细胞是专门的效应细胞，由于其靶向和杀死焦磷酸代谢物改变的细胞的能力，它作为免疫疗法剂而变得突出。为了了解癌细胞如何逃避Vγ9VΔ2T细胞的细胞杀伤活性，我们对癌细胞进行了全面的基因组尺度CRISPR筛查。我们发现，属于丁烷蛋白（BTN）家族的四个分子，特定于BTN2A1，BTN3A1，BTN3A1，BTN3A2和BTN3A3非常重要，并且在促进viriment v oiride v oiride v oiride v oiride v oiride v oiride v oiridentvγ9Vgumγ9V 2 t t t t t t t t t te扮演独特的，不重叠的作用。这些BTN分子的协调功能是由同步基因表达驱动的，该基因表达受IFN-γ信号传导和RFX复合物的调节。此外，一种称为QPCTL的酶在修饰这些BTN蛋白的N末端谷氨酰胺方面起着关键作用，并且发现在Vγ9VΔ2T细胞杀死癌细胞中是至关重要的因素。通过我们的研究，我们提供了详细的概述，概述了癌细胞如何逃脱Vγ9Vδ2T细胞的功能基因组机制。此外，我们的发现阐明了基因家族成员在调节T细胞活性中的统一表达和功能的重要性。
MPRF介导的免疫逃避是必需的，对于2
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月24日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.05.17.541233 doi：Biorxiv Preprint
基于细胞的免疫疗法的免疫逃避
摘要基于细胞的免疫疗法（CBIS），特别是用嵌合抗原受体（CAR）设计的T（CAR-T）细胞疗法来体现的，已成为癌症治疗的开创性方法。尽管如此，类似于其他各种治疗方式，肿瘤细胞采用了反策略来表现免疫逃避，从而规避了CBIS的影响。这种现象是由根植于肿瘤微环境（TME）内的复杂免疫抑制促进的。主要的机制是基于CBIS的肿瘤免疫逃避的主要机制，包括抗原的丧失，抗原呈递的下调，免疫检查点途径的激活，抗凋亡级联反应的启动以及免疫功能障碍和废气的诱导。在这篇综述中，我们深入研究了肿瘤细胞能够抵抗CBIS和提供前瞻性策略的能力的固有机制，以应对这些挑战。关键字免疫逃避，基于细胞的免疫疗法（CBI），嵌合抗原受体（CAR），CAR工具T（CAR-T）细胞治疗，肿瘤微环境（TME），免疫检查点蛋白，肿瘤异质性