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PF-07104091，一种级别的CDK2-选择性抑制剂...
通过选择性CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中选择性抑制细胞周期进展的选择性抑制作用。通过选择性抑制CDK2扩大对细胞周期的控制提供了癌症中新型的治疗机会，包括靶向CCNE1扩增肿瘤和对ER+乳腺癌中CDK4 \ 6抑制剂的抵抗力。PF-07104091是临床研究，是临床研究的第一类CDK2选择抑制剂。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。 在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。 用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。PF-07104091 combined with CDK4\6 inhibitor palbociclib or CDK4-selective inhibitor PF-07220060 synergistically controls proliferation of ER+ BC cells in vitro and induces tumor regression in ER+ BC xenograft models, including PDX models with acquired resistance to CDK4\6 inhibitors and endocrine therapy.
血管内化疗：选择性靶向治疗脑...
癌症被描述为一组疾病，包括组织和器官细胞的异常且通常无法控制的生长和增殖。2021 年，美国估计有 190 万人新诊断出癌症，仅当年就有约 60 万人死于癌症[1]。随着美国人口中位年龄的增长，这些数字预计将继续增长，模型预测到 2050 年新诊断病例将达到约 230 万。这些预测表明，迫切需要采取多方面的方法来降低目前患癌风险，并制定更好的临床管理策略来治疗癌症[2]。目前，治疗癌症患者的常见标准策略包括化疗、放疗和手术切除——通常是通过这些方法的组合。最近，新的进展也开辟了进一步的治疗途径，例如干细胞疗法、消融疗法、纳米医学和靶向疗法等[3]。
选择性 IL-23 抑制剂 guselkumab 在...中的疗效
摘要 简介 银屑病关节炎 (PsA) 是一种复杂的免疫介导疾病，与皮肤银屑病有关，如果不及时治疗，会导致关节破坏。多达 30% 的银屑病患者会发展为 PsA。在大多数情况下，银屑病比滑膜肌腱炎症平均早 5-7 年，为在易感且可识别的人群中早期和潜在预防干预提供了独特的机会。古塞库单抗是一种有效的 IL-23p19 抑制剂，已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗中度至重度银屑病和 PsA。多中心银屑病高危人群关节炎预防 (PAMPA) 研究旨在评估 guselkumab 在预防银屑病关节炎和降低银屑病进展风险较高的银屑病患者肌肉骨骼能量多普勒超声 (PDUS) 异常方面的疗效。方法与分析 PAMPA 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、干预性预防试验，比较使用 guselkumab 治疗与使用非生物标准治疗的银屑病进展风险较高的患者的 PDUS 受累情况和转变为银屑病关节炎的情况。研究包括筛选期、双盲治疗期（24 周）和开放标签随访期（72 周）。在基线时，200 名受试者将按 1:1 的比例随机分配接受 100 毫克 guselkumab（第 1 组）或从第 24 周开始改为 100 毫克 guselkumab 的安慰剂（第 2 组）。第 3 组将跟踪 150 名拒绝生物治疗和随机分组的高风险银屑病患者。第 24 周 PDUS 评分与基线的变化以及第 96 周转变为 PsA 的患者比例差异将作为共同主要终点进行检查。伦理与传播 本研究的伦理批准已获得协调中心（纽约大学
手性诱导的复合材料中的自旋选择性
视频：磁性是巨大的基本和技术重要性领域。在原子水平上，磁性起源于电子“自旋”。纳米融合（或基于纳米级的自旋电子学）的领域旨在控制纳米级系统中的旋转，这在过去几十年中导致了数据存储和磁场传感技术的天文学改善，并获得了2007年诺贝尔物理学奖的认可。纳米级固态器件中的旋转也可以充当新兴量子技术的量子位或量子位，例如量子计算和量子传感。由于磁性与旋转之间的基本联系，铁磁体在许多固态自旋装置中起着关键作用。这是因为在费米水平上，状态的电子密度是自旋偏振的，这允许铁磁体充当自旋的电气喷射器和检测器。铁磁体在费米水平的低自旋极化，流浪磁场，串扰和纳米级的热不稳定性方面存在局限性。因此，需要新的物理学和新材料，以将自旋和量子设备技术推向真正的原子极限。出现的新现象，例如手性诱导的自旋选择性或CISS，其中观察到载体自旋与中性的有趣相关性，因此可以在纳米杂交中发挥作用。这种效果可以允许分子尺度，手性控制自旋注射和检测，而无需任何铁磁铁，从而为装置旋转的基本方向打开了一个新的方向。■密钥参考CISS在此重点的账户中发现了在手性分离，识别，检测和不对称催化等不同领域的无数应用，但由于其对未来旋转基因技术的巨大潜力，我们专门回顾了这种影响的旋转器械结果。第一代基于CISS的自旋装置主要使用手性生物有机分子。但是，也已经确定了这些材料的许多实际局限性。因此，我们的讨论围绕着手性复合材料的家族，由于它们能够在单个平台上吸收各种理想的材料特性，因此可以成为CISS的理想平台。在过去的几十年中，有机化学界对这类材料进行了广泛的研究，我们讨论了已确定的各种手性转移机制，这些机制在CISS中起着核心作用。接下来，我们将讨论对其中一些手性复合材料进行的CISS设备研究。重点是给手性有机碳同素同素复合材料的家族，在过去的几年中，该帐户的作者对此进行了广泛的研究。有趣的是，由于存在多种材料，杂交手性系统的CISS信号有时与纯手性系统中观察到的信号不同。鉴于手性复合材料的巨大多样性，到目前为止，CISS设备研究仅限于几种品种，预计该帐户将增加对手性复合材料家族的关注，并激励对其CISS应用的进一步研究。
支持信息外延驱动的相位选择性...
图S2：A，长INSB-SN部分的SEM图像。观察到NW远离SN沉积方向的小弯曲。这可以归因于材料的不同热膨胀系数，也可以归因于界面中的残余应变。6,7 B，鳗鱼elemental sn，sb和NWS的INSB/INAS部分。在INSB表面上可以理解连续的SN壳，而它作为INAS茎上的离散岛沉积。c，从（b）中标记为in，sn和sb边缘标记的（b）中标记的区域提取的鳗鱼光谱。d，INAS和INSB之间的交点区域的底部曲率。SN通常在该区域不存在。这可能是由于弯曲区域中的高表面能，或者当SN沉积时可能会被遮盖。比例尺为：（a）100 nm，（b）100 nm，（d）20 nm。
细胞内选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）是针对患有重大疾病的个体的最常见的治疗方法。在SSRI结合5-羟色胺转运蛋白（SERT）之前或之后发生的治疗机制的理解很少，部分是因为在活细胞中SSRI的细胞和亚细胞药物性特性上不存在研究。我们使用针对质膜，细胞质或内质网（ER）的新的基于基于强度的药物感应荧光记者（ER）研究了依此所和氟西汀。我们还使用了细胞和磷脂膜内药物的化学检测。这些药物在神经元细胞质中达到平衡，并且ER的浓度与外部施加溶液的浓度大致相同，其中几个S（依然瓜）或200 - 300 s（氟西汀）的时间常数。同时，这些药物在脂质膜中积聚18倍（依然拉列型）或180倍（氟西汀），可能是由于更大的因素。两种药物都会在冲洗过程中迅速离开细胞质，管腔和膜。我们合成了两个SSRI的膜 - 覆盖季胺衍生物。基本衍生物在膜，细胞质和ER中大大排除。2.4 h。它们比SSRI（分别为依他丙啶或氟西汀衍生物）抑制SERT转运电流的六倍或11倍，可提供有用的有用的探针，以区分分室化的SSRI效应。2.4 h。它们比SSRI（分别为依他丙啶或氟西汀衍生物）抑制SERT转运电流的六倍或11倍，可提供有用的有用的探针，以区分分室化的SSRI效应。尽管我们的测量值比SSRI的治疗滞后滞后速度快，但这些数据表明，在治疗效应或抗抑郁药中断综合征中，细胞器或膜内的SSRI - SERT相互作用可能起着作用。
选择性iNOS小分子抑制剂用于预防...
价值主张小胶质细胞几乎参与中枢神经系统中的所有病理过程。小胶质细胞介导的无释放涉及多种病理生理过程，包括糖尿病，中风和视网膜变性。最新的，可用的INOS靶向分子不是选择性或保持药物遗传学概况不足。因此，这些提出的高度选择性iNOS抑制剂为抑制神经炎症和导致病理学的治疗方法提供了有希望的治疗方法。在基于细胞的高通量屏幕（30,000种化合物）市售化合物C1中的技术描述被确定为最有前途的候选人。合成了具有新的分子结构和良好Lipinski值的C1的衍生物。在体外实验中，该系列的铅化合物在不影响其他NOS的情况下对iNOS信号通路表现出高度特异性的影响。重要的是，该化合物对小胶质细胞的吞噬特性没有影响。在体内小鼠模型中，证实该化合物通过血脑屏障，在CNS中以足够的浓度发现。在中风模型中（通过短期遮挡脑动脉诱导血管损伤），化合物的给药导致运动技能的显着提高（POL测试和角测试）。目前正在研究iNOS抑制的确切机制。此外，它旨在测试中风和黄斑变性的进一步相关的小鼠/大鼠模型中的化合物。
内阁成员报告 - 选择性许可 - 咨询
10.3. 根据《法案》第 80(2) 条，在引入选择性许可方案之前，理事会必须确保 a) 考虑《法案》第 80(3) 条或 (6) 条中提到的第一组或第二组一般条件，或 b) 满足《法案》第 80(7) 条下令中规定的任何条件作为与该地区相关的附加条件。在这种情况下，《2015 年房屋选择性许可（附加条件）（英格兰）令》（“2015 年法定文书”）将适用，因为我们已经规定了涉及恶劣住房条件、移民、贫困和犯罪的附加条件。
定义适合等位基因选择性治疗的患者...
针对体细胞旁观者遗传事件的疗法代表了癌症治疗的新途径。我们最近发现了一组结直肠癌 (CRC) 患者，他们对一个野生型和一个低活性等位基因 (NAT2*6) 是杂合的，但由于 8p22 的杂合性缺失 (LOH)，他们的肿瘤中缺少野生型等位基因。这些肿瘤对用 NAT2 的细胞毒性底物（6-(4-氨基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡嗪-2-胺，APA）治疗敏感，并指出 NAT2 缺失是 CRC 肿瘤在治疗上可利用的弱点。为了更好地估计可治疗的 CRC 患者的总数，我们在此确定了 LOH 后还保留其他 NAT2 低活性变体的肿瘤细胞是否对 APA 治疗有反应。发现普遍存在的低活性等位基因 NAT2*5 和 NAT2*14（而非 NAT2*7）是低代谢物，对 APA 具有高敏感性。通过分析两个不同的 CRC 患者队列，我们在约 24% 的肿瘤中检测到 APA 可靶向的 NAT2 等位基因的杂合性以及指向 LOH 的等位基因失衡。最后，为了在临床环境中对肿瘤和患者匹配的正常样本中的 NAT2 基因座进行单倍型分析，我们开发并展示了一种基于长读测序的检测方法。每年共有 > 79,000 名 CRC 患者符合对 NAT2 LOH 疗法具有高敏感性的遗传标准，并且可以通过临床测序评估他们的资格。