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3326 特里奥拉调频
本书共有 1500 多个练习 — 其中 58% 以上是新练习！应上一版用户的要求，现在增加了更多基于小数据集的简单练习。更多的练习需要对结果进行解释。由于练习对任何统计学书籍都至关重要，因此我们非常小心地确保它们的实用性、相关性和准确性。三位统计学家仔细阅读了本书的最后阶段，以验证文本材料和练习答案的准确性。练习按难度递增的顺序排列，分为两类：（1）基本技能和概念和（2）高级练习。高级练习涉及更难的概念或需要更强的数学背景。在少数情况下，这些练习还会引入新概念。真实数据：64% 的练习使用真实数据。由于使用真实数据对学生来说非常重要，因此我们花费了数百个小时来寻找真实、有意义且有趣的数据。除了本书中包含的真实数据外，许多练习还参考了附录 B 中列出的 30 个数据集。
使用 revumenib 抑制 Menin 治疗 KMT2A 重排的复发或难治性急性白血病 (AUGMENT-101)
方法 AUGMENT-101 是一项 I/II 期、开放标签、剂量递增和扩展的 revumenib 研究，在五个国家的 22 个临床地点进行（Clinical-Trials.gov 标识符：NCT04065399）。我们报告了 II 期注册启用部分的结果。招募年龄 ≥ 30 天、患有 R/R KMT2Ar 急性白血病或 AML 和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 突变的个人。Revumenib 每 12 小时给药一次，剂量为 163 毫克（如果体重 <40 公斤，则为 95 毫克/米 2），与强效细胞色素 P450 抑制剂一起，28 天为一个周期。主要终点是完全缓解 (CR) 或 CR 伴部分血液学恢复 (CR 1 CRh) 的比例和安全性。在预先指定的中期分析中，对所有接受 KMT2Ar 治疗的患者进行了安全性评估；对集中确认的 KMT2Ar 患者进行了疗效评估。试验的单独 NPM1 队列正在进行中。
致心律失常性右心室心肌病的右心劳损：对心血管结果的影响
使用 TomTec ImageArena 分析了 70 名患者的右心尖聚焦视图中的 RVGLS 和 RAGLS，并确定了与综合终点（持续性室性心律失常和心血管死亡）的关联。在 4.9 年的中位随访期内，26 名 (37%) 患者达到了终点。事件组的 RVGLS 显著受损（-11.5 [-13.3 至 -10.2] %），而无事件组（-15.8 [-17.1 至 -14.5] %，P < 0.001），RAGLS 也是如此（分别为 22.8 [21.4–27.4] % 和 31.5 [25.1–39.6] %，P < 0.001）。在 Cox 回归中，RVGLS（HR 1.36，P < 0.001）和 RAGLS（HR 0.92，P = 0.002）与不良事件风险较高相关。在多变量 Cox 回归模型中，RVGLS 和 RAGLS 与年龄、性别和常规 RV 参数无关，且随其递增，当 RVGLS 和 RAGLS 同时应用而非单独应用时，模型拟合度会得到改善。
间变性淋巴瘤激酶抑制剂色瑞替尼联合以吉西他滨为基础的化疗治疗晚期实体瘤患者的 I 期研究
在这项 I 期剂量递增研究中，我们试图确定间变性淋巴瘤激酶/c-ROS 致癌基因 1 受体 (ALK/ROS1) 抑制剂色瑞替尼与吉西他滨为基础的化疗联合治疗晚期实体瘤患者的最大耐受剂量 (MTD)。次要目标是表征这些组合的安全性、药代动力学和初步疗效，并确定疗效的潜在生物标志物。色瑞替尼与吉西他滨 (Arm 1)、吉西他滨/nab-紫杉醇 (Arm 2) 或吉西他滨/顺铂 (Arm 3) 联合使用。通过串联质谱检测 (LC-MS/MS) 测量血浆中的药物浓度。我们通过免疫组织化学分析了存档肿瘤组织中的 ALK、ROS1、肝细胞生长因子受体 (c-MET) 和 c-Jun N-末端激酶 (JNK) 表达。第 2 组因毒性而提前关闭。21 名患者可评估剂量限制
衡量人为因素干预的影响
在西北航空技术运营部最近的一次会议上，质量保证部门高级人为因素顾问 David Marx 从口袋里掏出一把零钱放在桌子上。他用四枚面值递增的硬币问道：“如果每枚硬币代表一种特定的人为因素干预措施，你会选择哪一种？” 当然，他的问题要求回答每一种干预措施的预期影响。如果低成本干预措施具有很高的影响，那么选择就很容易了。但情况往往并非如此。当你选择多个干预措施时，选择就会变得复杂。各种干预措施的影响交织在一起，因此很难为特定干预措施分配投资回报率值。会议上的经济分析师提出编写一个复杂的预测模型来回答这些问题。然而，这种决定的合理性引发了“讽刺”言论，即创建该模型的投资回报率可能太低。
数字经济
高斯的竞争排斥原理说明了数字经济的“赢家通吃”效应。这种效应有时被称为“网络效应”，有时也被称为“收益递增”，其结果相同——形成垄断，或至少形成双头垄断。自 1913 年至 1996 年 AT&T 垄断崛起以来，这种效应就已为人所知，那么为什么现在它更重要呢？答案是，数字经济增长速度比以前的垄断时代更快、更迅速（就垄断形成而言），主要是因为基于比特而非原子的产品表现出“无限货架空间和零边际成本”的极端情况。随着产品变得更加虚拟，它们也更有可能占据主导地位，正如高斯定律所预测的那样。比特币及其众多竞争对手的崛起最能说明这一点。根据高斯的说法，当今存在的众多加密货币之一将通过获得主导市场份额来主导数字经济。其他货币，包括由政府支持的法定货币，将随着加密货币的接管而衰落或消失。或者说竞争排斥原则在这种情况下会失效吗？
ABBV-383（一种 B 细胞成熟抗原 × CD3 双特异性 T 细胞重定向抗体）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的 I 期首次人体研究
结果截至 2022 年 1 月 8 日，124 名患者（剂量递增 [0.025-120 mg]，n 5 73；剂量扩大 [60 mg]，n 5 51）接受了 ABBV-383；中位年龄为 68 岁（范围，35-92 岁）。最常见的血液学治疗引起的不良事件 (TEAE) 是中性粒细胞减少症（所有等级：37%）和贫血（29%）。最常见的非血液学 TEAE 是细胞因子释放综合征（57%）和疲劳（30%）。报告了 7 例 TEAE 死亡病例，研究人员认为所有病例都与研究药物无关。对于所有可评估疗效的患者（n = 122；所有剂量），客观缓解率 (ORR) 为 57%，非常好的部分缓解 (VGPR) 或更好 ($VGPR) 率为 43%。在 60 mg 剂量扩展队列 (n = 49) 中，ORR 和 $VGPR 率分别为 59% 和 39%；在 $40 mg 剂量递增加剂量扩展队列 (n = 79) 中分别为 68% 和 54%。
PfATP4抑制剂治疗疟疾
在本期《柳叶刀传染病》中，Aditya Gaur、James McCarthy 和同事报告了他们从新型 PFATP4 抑制剂 SJ733 的相关 1a 期和 1b 期研究中获得的发现。5 这两项互补研究的高效设计很好地体现了抗疟临床药物研发的进展。在美国对未患疟疾的健康成人进行的 1a 期研究描述了在进食和空腹状态下递增剂量的 SJ733 及其主要代谢物的耐受性、安全性和药代动力学。在对昆士兰州 17 名未患疟疾的健康成人进行的 1b 期药代动力学-药效学研究中，参与者接种了已知浓度的恶性疟原虫感染红细胞，并评估了两种剂量的 SJ733（150 毫克和 600 毫克）。预计较低剂量将低于治疗剂量，以便估计 SJ733 的最低抑菌浓度 (MIC)，这使得剂量设定方法比过去更具证据依据。6
CC-90010（一种可逆性口服 BET 抑制剂）针对晚期实体瘤和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的 I 期研究
背景：溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白是表观遗传读取器，可调节参与致癌作用的基因的表达。CC-90010 是一种新型口服可逆小分子 BET 抑制剂。患者和方法：CC-90010-ST-001 (NCT03220347; 2015-004371-79) 是 CC-90010 在晚期或不可切除实体瘤和复发/难治性 (R/R) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中的 I 期剂量递增和扩展研究。我们报告了剂量递增阶段的结果，该研究探索了 11 个剂量水平和 4 个给药方案，其中两个每周一次（2 天服药/5 天停药；3 天服药/4 天停药），一个每两周一次（3 天服药/11 天停药），以及一个每月一次（4 天服药/24 天停药）。主要目标是确定安全性、最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 II 期剂量 (RP2D) 和时间表。次要目标是评估早期抗肿瘤活性的信号、药代动力学和药效学。结果：本研究招募了 69 名患者，其中 67 名患有实体瘤，2 名患有弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。中位年龄为 57 岁（范围，21 至 80 岁），先前治疗方案的中位数为 4 种（范围，1 至 9）。治疗相关不良事件 (TRAE) 大多轻微且可控；超过两名患者报告的 3/4 级 TRAE 是血小板减少症 (13%)、贫血和疲劳（各 4%）。六名患者出现剂量限制性毒性。MTD 分别为 15 毫克（服药 2 天/停药 5 天）、30 毫克（服药 3 天/停药 11 天）和 45 毫克（服药 4 天/停药 24 天）。选定的 RP2D 和扩展方案为 45 毫克（4 天服药/24 天停药）。截至 2019 年 10 月 8 日，1 名 2 级星形细胞瘤患者获得完全缓解，1 名子宫内膜癌患者获得部分缓解，6 名患者病情稳定长达 11 个月。结论：CC-90010 耐受性良好，单药治疗对接受过大量治疗的晚期实体瘤患者有效。关键词：BET 抑制剂、CC-90010、非霍奇金淋巴瘤、实体瘤
197（CDK2 抑制剂）
正在进行的试验：一项首次人体 1a/b 期剂量递增/扩展研究，评估 BG-68501/ETX- 197（CDK2 抑制剂）作为单一疗法或与氟维司群联合治疗 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的效果 作者：Minal Barve、1 Jennifer Man、2 Bruno Fang、3 Alexander Philipovskiy、4 Brian A. Van Tine、5 Rohit Joshi、6 Marion Carrigan、7 Alejandra Ragone、7 Hao Zheng、7 Yang Liu、8 Sally Baron Hay 9 附属机构：1 美国德克萨斯州达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心；2 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心；3 美国新泽西州东布伦瑞克 Astera 癌症护理中心； 4 佛罗里达癌症专家和研究所/莎拉坎农研究所，美国佛罗里达州玛丽湖；5 华盛顿大学医学院，美国密苏里州圣路易斯；6 南澳大利亚州癌症研究中心，澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德；7 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥；8 百济神州（上海）有限公司，中国上海；9 悉尼大学，澳大利亚新南威尔士州悉尼 摘要背景：细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 2 可通过在 G1/S 和 S/G2 转换期间与细胞周期蛋白 E 或细胞周期蛋白 A 相互作用来调节细胞周期。CDK2 活性升高是 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC) 对 CDK4/6 抑制的关键耐药机制。其他基因组改变，例如 RB1 的缺失，可导致其他实体瘤产生耐药性，包括高级别浆液性卵巢癌、胃癌、小细胞肺癌 (SCLC) 和子宫内膜癌。 CCNE1 扩增或细胞周期蛋白 E 过表达可能赋予对 CDK2 抑制的敏感性。BG-68501/ETX-197 是一种强效、选择性的 CDK2 抑制剂，临床前证据表明其在生化和细胞测定中具有强效活性，在癌症异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性，并且对 CDK2 的选择性优于其他 CDK 家族成员。方法：本研究是一项首次在人体中进行的 1a/b 期、开放标签、多中心研究，旨在评估 BG-68501/ETX-197 在晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（包括 HR+/HER2- BC）中的安全性、耐受性、PK、药效学和初步抗肿瘤活性。在剂量递增阶段（1a 期），连续队列将接受剂量递增的 BG-68501/ETX- 197 单药治疗或与氟维司群联合治疗；此外，安全性扩展队列将接受推荐剂量的 BG-68501/ETX-197 治疗，以供进一步评估。在剂量扩展阶段（1b 期），HR+/HER2- BC、铂类难治性或耐药性浆液性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌 (PROC)、广泛期 SCLC (ES-SCLC) 或 CCNE1 扩增晚期实体瘤患者将接受 BG-68501/ETX-197 单药口服治疗或与氟维司群联合治疗。资格标准包括年龄≥18 岁、经组织学或细胞学确诊为可能与 CDK2 依赖性相关的晚期或转移性实体瘤的患者，这些患者已接受过≥1 线局部晚期或转移性疾病治疗，并且之前接受过内分泌治疗，并且在辅助治疗或局部晚期或转移性环境中接受过 CDK4/6 抑制剂治疗 HR+/HER2- BC，或之前接受过所有其他晚期实体瘤的标准治疗。对于剂量递增阶段（第 1a 阶段），主要目标是评估 BG-68501/ETX- 197 单药治疗或与氟维司群联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量、最大给药剂量和推荐扩增剂量 (RDFE)；次要目标是评估研究者按照 RECIST v1.1 评估的初步抗肿瘤活性（ORR、缓解持续时间 [DoR]、至缓解时间 [TTR]、疾病控制率 [DCR] 和临床受益率 [CBR]）和 PK。对于剂量扩展阶段（1b 期），主要目标是评估 BG-68501/ETX-197 与氟维司群联合治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性 BC 患者的抗肿瘤活性 (ORR)，以及 BG-68501/ETX-197 单药治疗 PROC、ES-SCLC 和其他伴有 CCNE1 扩增的晚期或转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性 (ORR)；次要目标是进一步评估 BG-68501/ETX- 197 单独用于治疗前述晚期实体瘤或与氟维司群联合用于治疗