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World File Search System通透性
NOXA 是癌症治疗背后的 BCL-2 家族成员
凋亡是一种依赖于胱天蛋白酶级联激活的程序性细胞死亡，它调节从胚胎发育到免疫稳态的许多过程，并在癌症中发挥重要作用。逃避凋亡确实是肿瘤细胞的基本特征之一，肿瘤细胞经常表现出主要促存活的 BCL-2 同源物 BCL-2、BCL-xL 和/或 MCL-1 表达增加，导致肿瘤进展或对抗癌治疗产生耐药性 [1]。线粒体外膜通透性 (MOMP) 是细胞凋亡中的关键细胞事件，因为随后细胞色素 c (cyto-c) 从线粒体膜间隙通过 BAX/BAK 孔释放到细胞溶胶，促进凋亡小体形成和下游凋亡效应胱天蛋白酶的激活。 MOMP 还可以导致其他线粒体成分（包括线粒体 DNA）的释放，这些成分参与由凋亡性胱天蛋白酶抑制的其他炎症信号通路 [2,3]。BCL-2 家族蛋白
CLDN1 敲除角质形成细胞作为研究多种皮肤病的模型
图 2 CLDN1 敲除会降低 N/TERT-2G 单层细胞和器官型细胞浸没培养物中的屏障完整性。浸没单层细胞培养物在高 Ca 2 + 培养基中分化。通过 (A) 分化后 5 天内每天的跨上皮电阻 (TEER) 或 (B) 分化后 1、2 和 3 天的通透性测定来量化屏障功能。WT、pCLDN1 KO 和 A8 克隆细胞用于开发器官型培养物，并且 (C) 在提升到气液界面 10 天后测量电阻抗。-gRNA、pCLDN1 KO n = 4 个实验（A、B）。B6、A8、H1 克隆 n = 3 个实验和 D5 克隆 n = 1 个实验（A、B）。n = 3-9 个来自三个实验的总构建体，不同的符号代表各个实验（C）。通过配对 t 检验 (A、B) 或 ANOVA (A、B、C) 评估与相关 WT 对照的统计差异。数据以平均值 ± SEM 表示。 * p < 0.05，** p < 0.01。
研究文章针对内皮IL-1β受体（IL-1R1）的小分子抑制剂：一种新型的动脉粥样硬化治疗方法
当前的研究确定了针对EN DOSHELIAL IL-1β受体（IL-1R1）的小分子，从而改善了动脉粥样硬化的rosis进展。巨噬细胞IL-1β通过与IL-1R1结合，从而增加内皮结的通透性，在动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的作用。il-1ra是IL-1R1的tagonist，它与之结合并限制了其与IL-1β的相互作用。我们研究了IL-1R1结合位点上的关键结合残基，与IL-1RA相互作用，并在界面（4ǻ区域）上鉴定了12个重要的IL-1R1残基。这些发现有助于我们在筛选一个小分子库后为IL-1R1设计有效的拮抗剂，该库针对IL-1R1上的这12个残基。使用各种最先进软件的虚拟筛选建议六种化合物与IL-1R1上的大多数基本残基相互作用，具有显着高的对接能量。发现化合物具有出色的物理化学和ADMET特性，用于治疗目的。因此，筛选的化合物具有IL-1β受体抑制剂，从而限制了动脉粥样硬化的促进性。需要进一步的研究来阻止化合物在体外和体内水平上的功效和有效性。
通过将核糖核蛋白电穿孔到Zona-Intact牛胚胎
体细胞核转移或细胞质显微注射已用于产生基因组编辑的农场动物。但是，这些方法具有降低其效率的几个缺点。这项研究旨在开发电穿孔条件，使CRISPR/CAS9系统的传递到牛为有效的基因敲除。我们优化了电穿孔条件，以传递CAS9：SGRNA核糖核蛋白到牛合子，而不会损害胚胎发育。较高的电穿孔脉冲电压导致膜渗透性增加。但是，高于15 v/mm的电压降低了胚胎发育潜力。牛胚胎的Zona卵石不是有效的RNP电穿孔的障碍。使用针对最大膜通透性进行优化的参数，同时我们在靶向牛OCT4时达到了高基因编辑的速率，这导致100％评估的胚胎和预期在莫拉拉阶段对胚胎发育的预期停滞的100％蛋白质。总而言之，CAS9：SGRNA核糖核蛋白可以通过电穿孔到Zona-Intact牛合子的能力递送，从而导致有效的基因敲除。
Axivite-将肠道与体重管理和...
几个因素在肠道健康及其与肠道___轴的联系中起作用。的例子将是有足够的好或有益的微生物，有助于抑制或消除有害的微生物，减少肠道炎症，并提高肠壁的强度（肠渗透性）。最近对腋窝的研究表明，它影响了两个主要区域，这些区域会通过抑制群体感应和肠渗透性来影响减少有害微生物的影响。对于那些不熟悉群体感应的人，它最好将其视为细菌物种中的交流手段。相反，细菌组或细菌与宿主之间可能发生竞争性或合作信号传导。法定感应在致病细菌和酵母（例如白色念珠菌）的毒力中起着重要作用。i抑制有害微生物之间的通信的能力在微生物组中起着至关重要的作用。 肠渗透性不一定是不好的，除非细胞之间的连接（紧密连接）变得太大，从而导致肠道漏水。 小肠和大肠的衬里被设计为使营养，水等进入血流，并使废物和其他毒素流入消化道以消除。 当这些连接将细胞固定在一起时，它们会变得虚弱，使得不属于血液的颗粒。 这可能会引发肠道，皮肤，免疫系统，疲劳，体重增加，关节不适等其他更严重的健康问题。i抑制有害微生物之间的通信的能力在微生物组中起着至关重要的作用。肠渗透性不一定是不好的，除非细胞之间的连接（紧密连接）变得太大，从而导致肠道漏水。小肠和大肠的衬里被设计为使营养，水等进入血流，并使废物和其他毒素流入消化道以消除。当这些连接将细胞固定在一起时，它们会变得虚弱，使得不属于血液的颗粒。这可能会引发肠道，皮肤，免疫系统，疲劳，体重增加，关节不适等其他更严重的健康问题。ii研究观察到了腋窝抑制群体感应和降低蛋白质齐原蛋白的能力。上面描述了抑制群体感应及其对肠道健康的积极影响的影响。较高的Zonulin水平与肠道通透性的增加有关。 通过降低Zonulin水平，我们可以看到肠道健康的好处。较高的Zonulin水平与肠道通透性的增加有关。通过降低Zonulin水平，我们可以看到肠道健康的好处。
针对免疫检查点的小分子药物开发
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 通过阻断共抑制免疫检查点的相互作用、转录和翻译或降解共抑制免疫检查点来缓解和恢复抗肿瘤免疫力。成千上万的小分子药物或生物材料，尤其是基于抗体的 ICI，正在被积极研究，抗体目前被广泛使用。基于抗体的 ICI 的局限性仍然存在，例如抗肿瘤功效、膜通透性差和耐受性问题被忽视，但被认为可以通过小分子药物克服。最近的结构研究扩大了候选免疫检查点分子以及创新化学抑制剂的范围。相比之下，基于小分子药物的 ICI 具有优越的口服生物利用度和良好的药代动力学特征。一些正在进行的临床试验正在探索 ICI 和其他基于多种 ICI 功能的治疗策略的协同作用，包括免疫调节、抗血管生成和细胞周期调节。本文就小分子ICIs的近期进展及免疫检查点蛋白的作用机制进行综述，为后续的深入研究奠定基础。关键词 免疫检查点；小分子药物；程序性死亡蛋白1；CD47；信号调节蛋白α
利用脂质纳米颗粒在子宫内将 mRNA 递送至心脏、横膈膜和肌肉
基于纳米颗粒的药物输送系统有可能彻底改变医学，但其低血管通透性和被吞噬细胞快速清除的特性限制了其在医学上的影响。由于胎儿组织中血管生成和细胞分裂率高以及免疫系统尚未发育完全，在子宫内输送纳米颗粒可以克服这些关键限制。然而，人们对胎儿发育阶段的纳米颗粒药物输送知之甚少。在本报告中，我们使用 Ai9 CRE 报告小鼠证明脂质纳米颗粒 (LNP) mRNA 复合物可以在子宫内输送 mRNA，并且可以进入和转染主要器官，例如心脏、肝脏、肾脏、肺和胃肠道，效率高且毒性低。此外，在出生后 4 周，我们证实横膈膜、心脏和骨骼肌中分别有 50.99 ± 5.05%、36.62 ± 3.42% 和 23.7 ± 3.21% 的肌纤维被转染。最后，我们在此表明，与 LNPs 复合的 Cas9 mRNA 和 sgRNA 能够在子宫内编辑胎儿器官。这些实验证明了在子宫内非病毒递送 mRNA 到肝脏以外的器官的可能性，这为治疗出生前多种毁灭性疾病提供了一种有希望的策略。
睾丸激素和2型糖尿病预防
超重和肥胖与多种心脏代谢危险因素有关，包括胰岛素抵抗，2型糖尿病，低度炎症和肝病。肠道菌群是调节能量平衡的潜在因素。但是，尽管科学界承认肠道菌群组成及其活性（例如在健康受试者和具有超重/肥胖的受试者之间，代谢产物的产生和与免疫相关的化合物的产生是不同的，因果关系仍未得到充分证明。低度炎症和相关代谢性疾病的发展与代谢性内毒素血症有关，并增加了肠道通透性。然而，作用于肠道屏障和最终心脏代谢性疾病的机制尚未完全阐明。在这篇综述中，我们讨论了肠道菌群，肠道屏障功能和代谢结果的几个特征。我们检查了特定饮食化合物或营养的作用（例如益生元，益生菌，多酚，甜味剂和富含果糖的饮食）以及菌群在宿主代谢中产生的不同代谢产物，我们讨论它们如何控制多种内分泌功能并最终对宿主健康产生有益或有害的作用。
磁共振引导的集中超声的当前进展，以促进跨脑屏障的药物输送
血脑屏障（BBB）是血管与脑实质之间的半渗透屏障，包括内皮细胞和外排转运蛋白之间的紧密连接，可主动从中枢神经系统中清除物质。离子和小于400 da）（DA）的小脂溶性分子通常能够通过BBB，但是较大的分子无法获得[1]。虽然对于维持中枢神经系统组成和免疫特你的环境至关重要，但BBB还阻碍了潜在的转化疗法到达大脑中的预期靶标[2，3]。正在研究BBB通透性的许多策略。从广义上讲，这些策略可以归类为跨细胞和细胞细胞[4]。在经跨细胞a的抗体中，可以使分子更具亲脂性来促进跨BBB的通道，或者可以增强载体介导的转运，以绕过BBB完全绕过BBB [5]。跨细胞方法可以受到与这些类型的释放兼容的药物限制。细胞细胞的方法涉及紧密连接的破坏，这可以通过化学或物理手段进行。BBB透化的化学细胞细胞机制通常依赖于血管活性剂，高质量化合物（例如甘露醇）或对Claudin蛋白家族的抗体（与紧密
超小金纳米粒子（2 纳米）在六细胞脑球体模型中穿过血脑屏障的运输
血脑屏障 (BBB) 是分子和药物的有效屏障。多细胞 3D 球体显示出可重现的 BBB 特征和功能。这里使用的球体由六种脑细胞类型组成：星形胶质细胞、周细胞、内皮细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。它们形成体外 BBB，调节化合物进入球体的运输。通过共聚焦激光扫描显微镜研究了荧光超小金纳米粒子（核心直径 2 纳米；流体动力学直径 3-4 纳米）在 BBB 中的渗透随时间的变化，以溶解的荧光染料 (FAM-炔烃) 作为对照。纳米粒子很容易进入球体内部，而溶解的染料本身无法穿透 BBB。我们提出了一个模型，该模型基于纳米粒子随时间打开 BBB，然后快速扩散到球体中心。当球体经历缺氧（0.1% O 2 ；24 小时）后，血脑屏障的通透性增强，允许更多的纳米颗粒和溶解的染料分子被吸收。结合我们之前观察到的这种纳米颗粒可以轻松进入细胞甚至细胞核，这些数据证明超小纳米颗粒可以穿过血脑屏障。