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为候选药物制定可靠的生物标志物战略计划的基本组成部分
程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 的表达可由炎症信号（例如 IFN-γ）诱导，并可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80 (B7.1) 相互作用来阻断 T 细胞功能和活化。通过与其受体结合，PD-L1 可降低细胞毒性 T 细胞活性、增殖和细胞因子产生。Durvalumab 是一种人类免疫球蛋白 G1 kappa (IgG1κ) 单克隆抗体，可阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80 (B7.1) 的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PD-L1/CD80 相互作用可释放对免疫反应的抑制，而不会诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。使用 durvalumab 进行 PD-L1 阻断可导致体外 T 细胞活化增加，并在共同移植的人类肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中减小肿瘤大小。
口服靶向癌症治疗：CDK4/6 抑制剂
• 工作原理：CDK4/6 抑制剂阻断称为 CDK（细胞周期依赖性激酶）4 和 6 的蛋白质。当 CDK 4 和 6 的活性增加时，细胞周期控制就会丧失，从而导致细胞生长和分裂增加。通过阻断 CDK 4 和 6，CDK4/6 抑制剂可以破坏乳腺癌细胞生长并减缓肿瘤进展。
腺苷通路和免疫检查点双重阻断在非小细胞肺癌中的应用前景：基础研究和临床应用进展
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新闻稿立即发布 杜克-新加坡国立大学和 NHCS 科学家在世界上首次再生患病肾脏 阻断免疫调节因子
新闻稿 立即发布 杜克-新加坡国立大学和 NHCS 的科学家在世界上首次再生患病肾脏 一项临床前研究表明，阻断免疫调节蛋白可逆转急性和慢性肾脏疾病造成的损害。 新加坡，2023 年 2 月 1 日——杜克-新加坡国立大学医学院、新加坡国家心脏中心 (NHCS) 和德国同事的科学家在世界上首次证明，再生疗法恢复受损肾功能可能很快就能成为可能。在《自然通讯》报道的一项临床前研究中，研究小组发现，阻断一种名为白细胞介素 11 (IL-11) 的破坏性和疤痕调节蛋白可以使受损的肾细胞再生，恢复因疾病和急性损伤导致的受损肾功能。 “肾衰竭是一种全球流行病，估计有 2530 万人患有肾功能障碍，”杜克-新加坡国立大学心血管和代谢紊乱 (CVMD) 特色研究项目的分子生物学家助理教授 Anissa Widjaja 说道。“再说回新加坡，糖尿病引起肾衰竭的发病率居世界第一，肾衰竭患病率居世界第四。慢性肾病对死亡率的贡献正在迅速增加，这表明目前的治疗方法存在缺陷。”为了寻找恢复肾脏再生受损细胞能力的方法，Widjaja 助理教授与新加坡保健集团杜克-新加坡国立大学学术医学中心和 CVMD 项目的陈江和基金会心血管医学教授、NHCS 心脏病学系临床科学家和高级顾问 Stuart Cook 教授，以及世界领先的肾病学家杜克-新加坡国立大学院长 Thomas Coffman 教授展开合作。他们与德国的科学家合作，研究 IL-11 在急性和慢性肾脏疾病中的作用，IL-11 已知会引发肝脏、肺和心脏等其他器官的瘢痕形成。他们的研究结果表明，这种蛋白质会引发一系列分子过程，以应对肾脏损伤，从而导致炎症、纤维化（瘢痕形成）和功能丧失。他们还发现，在这种情况下，用中和抗体抑制 IL-11 可以预防甚至逆转肾脏损伤。“我们发现 IL-11 会损害肾脏功能，并引发慢性肾脏疾病的发展，”库克教授说。“我们还表明，抗 IL-11 疗法可以治疗肾衰竭、逆转已形成的慢性肾脏疾病，并通过促进小鼠的再生来恢复肾脏功能，同时长期使用也是安全的。”更具体地说，研究人员表明，肾小管细胞（排列在肾脏内部的细管内）会因肾脏损伤而释放 IL-11。这会启动一个信号级联，最终导致一种名为蜗牛家族转录阻遏物 1 (SNAI1) 的基因表达增加，从而阻止细胞生长并导致肾功能障碍。在人类糖尿病肾病的临床前模型中，通过施用与 IL-11 结合的抗体来关闭该过程，导致肾小管细胞增殖并逆转
对全脑照射患者使用不同能量光子束和 MLC 阻断技术来增加头皮保护的剂量评估
简介全脑放射治疗 (WBRT) 是治疗脑转移瘤最有效的方法之一。全脑放射治疗通常采用 3D 适形计划，右侧和左侧光束排列，使用 6 兆伏 (MV) 光束能量。与高能光子束相比，低能光子束在表面水平分布的剂量更大。使用高能光子束 (15 MV) 治疗 WBRT 患者可以减少头皮剂量并提高患者的整体生活质量 (QOL)。方法该研究是对 10 名随机选择的全脑放射治疗患者的回顾性剂量分析。每位患者都有四个计划来比较 6 MV 与 15 MV 光子能量以及头皮保留技术与开放场技术。由于缺乏 IRB 批准，关键结构和头皮的剂量由首席研究员制作和分析。使用 IBM-SPSS Statistics 软件进行配对 t 检验，以检验组均值之间的显著性。结果结果表明，与 6 MV 计划和开放场技术计划相比，15 MV 计划和头皮保留计划的头皮剂量水平具有统计学意义的降低。与 6 MV 计划和头皮保留技术计划相比，15 MV 计划和开放场技术计划对大脑的剂量覆盖率更高。与 15 MV 相比，6 MV 对晶状体和视神经的剂量具有统计学意义的降低，而与 6 MV 相比，15 Mv 对腮腺的剂量具有统计学意义的降低。与开放场技术相比，头皮保留技术计划对晶状体和腮腺的剂量具有统计学意义的降低。结论通过使用头皮保留技术和/或使用更高能量的光子束（15 MV），可以显著减少头皮剂量，同时保持对大脑的足够覆盖。计划之间的关键结构剂量在临床上并不显著，并保持在其分配的公差范围内。未来的研究应该检查由于头皮剂量减少而导致的临床脱发和脱发的总体质量。
荨麻疹和其他肥大细胞疾病的新治疗方法
图 3 肥大细胞疾病治疗靶点。肥大细胞的逐步激活使得治疗靶向激活的每个阶段成为可能：(1) 肥大细胞在与已知可避免的触发因素相互作用时被激活。(2) 肥大细胞的激活是通过 IgE 依赖性 Fc ε RI 激活或 IgE 非依赖性激活受体实现的，这可分别被 IgE 抑制剂和其他激活分子的抑制剂阻断。(3) 激活的肥大细胞分泌脂质介质（例如白三烯、前列腺素、血小板活化因子）、细胞因子、趋化因子和生长因子，(4) 经历含有预先形成的介质（例如组胺、蛋白酶、细胞因子）的分泌颗粒脱颗粒；这些细胞外介质可在分泌后被阻断，以抑制导致炎症的下游过程。 （5） MC 迁移、增殖和存活依赖于 KIT，这是一种 SCF 结合受体，其激活可被 KIT 抑制剂阻断，从而通过 MC 耗竭来抑制 MC。 （6） 通过激动剂配体与抑制性受体（如 Siglec-8）结合来阻断 MC 激活，可用于 MC 沉默策略。
鼻腔内递送与 Fas 信号阻断肽复合的抗凋亡 siRNA 可减轻脑缺血中的细胞凋亡
摘要：缺血性中风引起的神经元细胞死亡导致脑功能的永久性损害。Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径是导致缺血性中风神经元损伤的两种主要分子机制。在本研究中，我们使用了Fas阻断肽（FBP）与带正电荷的九聚精氨酸肽（9R）偶联，与带负电荷的靶向Bax的siRNA（FBP9R/siBax）形成复合物。该复合物专门用于将siRNA递送至表达Fas的缺血性脑细胞。该复合物能够靶向抑制Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径。具体而言，FBP靶向Fas/Fas配体信号传导，而siBax靶向参与内在途径中线粒体破坏的Bax。 FBP9R 载体系统能够将功能性 siRNA 递送至表面表达 Fas 受体的缺氧细胞 — 这一发现已通过 qPCR 和共聚焦显微镜分析得到验证。通过鼻内 (IN) 向大脑中动脉闭塞 (MCAO) 缺血大鼠模型施用 FBP9R/siCy5，脑成像显示该复合物专门定位于表达 Fas 的梗塞区域，但并未定位在大脑的非梗塞区域。单次鼻内施用 FBP9R/siBax 可有效抑制 Fas 信号传导并阻止细胞色素 c 的释放，从而显著减少神经元细胞死亡。FBP9R/siBax 的靶向递送代表了治疗脑缺血的一种有前途的替代策略。
舒尼替尼通过树突状细胞对肉瘤发挥体外免疫调节活性并与 PD-1 阻断产生协同作用
结果：舒尼替尼除了对肉瘤细胞系具有抗增殖和直接促凋亡作用外，还促使肉瘤细胞中 PD-L1 上调。有趣的是，舒尼替尼治疗的肉瘤细胞促使树突状细胞完全成熟，并增加其诱导肉瘤反应性 T 细胞产生 IFN- g 的能力。相反，未观察到对 T 细胞增殖和 T 细胞亚群组成的影响。此外，骨和滑膜肉瘤细胞系均通过树突状细胞诱导 Treg，但舒尼替尼治疗完全消除了 Treg 诱导。最后，当肉瘤细胞系被加载到树突状细胞中时，会诱导效应 T 细胞和 Treg 中的 PD-1 上调，这为使用 PD-1 阻断提供了理论依据。事实上，nivolumab 的 PD-1 阻断与舒尼替尼协同诱导产生 IFN- g 的效应 T 细胞。
对狗pat肌肌腱的生物力学和粘弹性特性的定量评估，以响应不同的ut缩角度的神经肌肉阻断
pat肌肌腱（PT）对于维持关节的稳定性和促进运动至关重要。弹性学已被认为是评估人类和狗的PT特性的重要方法。尽管在人类研究中进行了广泛的文献，但犬研究中振荡方法的利用仍然有限。我们的研究代表了定量评估和比较肌肉松弛剂对PT在活狗中不同窒息角度的生物力学和粘弹性特征的影响。这项研究使用了五个健康的雌贝贝。生物力学（音调，刚度和降低）和PT的粘弹性（松弛时间和蠕变）在降级（0.5 mg/kg/kg/kg/kg/kg/ke）之前使用myotonpro（myoton ltd，estonia）进行了对（0.5 mg/kg/kg/k.gg/kg/kg/kg/k的体重），并在正常的，扩展的位置和弯曲位置进行。rocuronium的安全性，可控性和广泛的临床用途被选为兽医麻醉。对照组的双向方差分析表明，对照组的音调，僵硬和降低明显高于肌肉弛豫组。同时，对照组的松弛时间和蠕变明显低于肌肉松弛组。的发现表明，窒息角度位置和肌肉再含量给药从根本上改变了PT的生物力学负载条件，从而导致其粘弹性特性的变化。因此，这个新颖的定量数据可以使临床环境受益，这些临床环境需要准确，客观的方法来识别和监测狗的PT生物力学。
靶向肿瘤相关巨噬细胞衍生的 CD74...
摘要 背景 宫颈癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率第二高的肿瘤。免疫检查点抑制剂如程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断剂是有前途的治疗药物，但它们与新辅助化疗（NACT）相结合的疗效尚未得到充分测试，而且它们如何改变肿瘤微环境尚未得到全面阐明。 方法 在本研究中，我们使用来自九个人类宫颈癌组织的 46,950 个细胞进行单细胞 RNA 测序，这些组织代表了 NACT 和 PD-1 阻断联合治疗的不同阶段。我们描绘了宫颈上皮细胞的轨迹并确定了联合治疗中涉及的关键因素。对肿瘤和免疫细胞之间的细胞间通讯进行了分析。此外，将 THP-1 衍生和原代单核细胞衍生的巨噬细胞与宫颈癌细胞共培养，并通过流式细胞术检测吞噬作用。使用 CD74 人源化皮下肿瘤模型在体内验证了阻断 CD74 的抗肿瘤活性。结果通路富集分析表明 NACT 激活了细胞因子和补体相关的免疫反应。细胞间通讯分析显示，NACT 治疗后，T 细胞与癌细胞之间的相互作用强度降低，但巨噬细胞与癌细胞之间的相互作用强度增强。我们证实了巨噬细胞是 PD-1 阻断在体外发挥抗肿瘤作用所必需的。此外，在联合 NACT 期间，CD74 阳性巨噬细胞经常与免疫反应性最高的上皮亚群 3 (Epi3) 癌症亚群相互作用。我们发现 CD74 上调限制了吞噬作用并刺激了 M2 极化，而 CD74 阻断增强了巨噬细胞的吞噬作用，降低了宫颈癌细胞在体外和体内的活力。结论我们的研究揭示了 NACT 和 PD-1 阻断联合影响宫颈癌微环境中的动态细胞间相互作用网络。此外，阻断肿瘤相关的