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针对转移性去势抵抗性前列腺癌 DNA 修复基因缺陷的治疗综述
前列腺癌是男性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因（1-3）。雄激素受体信号转导驱动前列腺癌生长，前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法 (ADT)，它可以中断雄激素受体信号级联 (4)。然而，由于雄激素非依赖性信号转导，一些前列腺癌即使适当抑制睾酮仍会进展 (4)。尽管 ADT 具有早期临床效果，但 10-20% 的患者会在 5 年内对 ADT 产生耐药性并发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) (5)。目前，转移性 CRPC 有多种治疗选择。这些治疗包括第二代雄激素受体阻滞剂、使用阿比特龙等药物抑制雄激素生物合成 (6) 以及使用多西他赛或卡巴他赛进行紫杉烷化疗 (7)。曾有研究使用米托蒽醌，但多项研究表明毒性增加，反应率在 9-20% 之间（7-10）。镭 223 也被批准用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌（11）。这是一种放射性同位素，可被骨骼吸收，并集中在成骨细胞活性较高的区域（11、12）。
晚期前列腺癌中雄激素生成、摄取和转化 (APUC) 通路中的调控基因
雄激素受体 (AR) 信号通路调节前列腺癌 (PC) 的进展。转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者通常接受 AR 靶向疗法 (ART) 或雄激素剥夺疗法 (ADT) 以获得初始反应；然而，不可避免地会观察到耐药性。先前的研究表明，基于患者生殖系的基因组分析，雄激素产生、吸收和转化家族（APUC 基因）的活性和上调。一些 APUC 基因的遗传变异，例如转化基因 HSD3B1，可预测对第二代雄激素靶向疗法的反应。研究已经开始阐明 APUC 基因在 mCRPC 患者结果中的整体作用，每个基因都具有独特的可操作酶活性。本综述讨论了 APUC 基因在晚期前列腺癌及其他疾病中的当前作用和遗传和基因组特征的知识。这些研究告知了通过基因组工具解释 APUC 基因的行为将如何影响晚期前列腺癌的治疗。
当前状态和关于在打捞放射疗法设置中使用雄激素受体途径抑制剂的观点
从根治性前列腺切除术（RP）后挽救放射疗法（SRT）是前列腺癌（PCA）患者的护理标准，患有生化复发（BCR）。与在PSA水平高于此阈值时接受SRT的男性相比，与接受SRT的男性相比，早期SRT（在前列腺特异性抗原（PSA）水平低于0.25 ng/ml的情况下，以低于0.25 ng/ml的速度发起的递送[1]。 后一组患者以及具有其他不利疾病特征的患者（例如快速PSA倍增时间-PSA -DT和ISUP组≥4）需要进行治疗强度，以改善临床结果。 与初级放射疗法相反，SRT设置中激素治疗的好处较少。 四个随机对照试验（RCT）研究了向SRT添加激素治疗的好处（Getug-Afu 16，RTOG 9601，SPPORT/RTOG 0534，激进S）。 getug-afu 16和Spport试验表明，在SRT延迟PSA进展无生存期（PFS）中添加短期雄激素剥夺治疗（ADT）。 对getug-afu 16的事后分析也表明，在5年和10年时，无转移生存期（MFS）的增长6％，但没有总体生存（OS）的好处[2]。 RTOG 9601是唯一显示出添加激素治疗的OS的RCT [3]。 有趣的是，它不使用ADT，而是Bicalutamide 150 mg，这是第一代雄激素受体途径抑制剂（ARPI）两年。 十二年的OS在Bicalutamide组中为76.3％，安慰剂组为71.3％（HR 0.77; 95％CI 0.59 - 0.99; P = 0.04）。 arpi对转移性PCA的管理深远影响。递送[1]。后一组患者以及具有其他不利疾病特征的患者（例如快速PSA倍增时间-PSA -DT和ISUP组≥4）需要进行治疗强度，以改善临床结果。与初级放射疗法相反，SRT设置中激素治疗的好处较少。四个随机对照试验（RCT）研究了向SRT添加激素治疗的好处（Getug-Afu 16，RTOG 9601，SPPORT/RTOG 0534，激进S）。getug-afu 16和Spport试验表明，在SRT延迟PSA进展无生存期（PFS）中添加短期雄激素剥夺治疗（ADT）。对getug-afu 16的事后分析也表明，在5年和10年时，无转移生存期（MFS）的增长6％，但没有总体生存（OS）的好处[2]。RTOG 9601是唯一显示出添加激素治疗的OS的RCT [3]。有趣的是，它不使用ADT，而是Bicalutamide 150 mg，这是第一代雄激素受体途径抑制剂（ARPI）两年。十二年的OS在Bicalutamide组中为76.3％，安慰剂组为71.3％（HR 0.77; 95％CI 0.59 - 0.99; P = 0.04）。arpi对转移性PCA的管理深远影响。最后，自由基-HD随机2839例BCR患者无需ADT，6个月或24个月[4，5]。作者报告说，在术后RT中增加6个月的ADT并不能改善MFS，而没有ADT，而在ADT的6个月中，增加了24个月的ADT改善MF。收益保持边缘，在6个月的ADT组中，10年的MF为71.9％，在24个月的ADT组中为78.1％。总体而言，这4个试验的DADSPORT元分析没有表明具有激素治疗的OS益处的证据，而不论是6个月还是24个月的激素抑制[6]。最近的研究表明，它们可能会影响高危局部PCA的处理。abiraterone增加了由RT和ADT处理的非常高风险或淋巴结阳性PCA的OS [7，8]。在engark试验，恩扎拉胺，单一疗法或ADT中，高危BCR患者的MF增加，即psa-dt≤9个月，在RT或
在硅酸α-雄激素化合物中作为糖原语法酶激酶3β受体（GSK3β）的抑制剂作为替代疗法
Health Makassar摘要乳腺癌部的2个Poltekkes是一种癌症，由乳腺细胞形成，该乳腺细胞生长，并具有长期控制的地方，位于小叶层和管道通道中。通过Wnt/β-catenin途径过表达糖原合酶3β（GSK3β）引起的乳腺癌的原因之一，因此β-catenin不会引起癌症。具有活性作为乳腺癌活性的化合物之一是α-Mangostin。这项研究的目的是确定α-蜂蛋白化合物可以作为对乳腺癌中GSK3β受体的抑制剂。这项研究中的方法是通过GSK3β受体中的分子对接（GDP代码：1Q3D，1PYX，4ACC，3GB2，4PTE，1Q5K）和α-Mangostin使用Autodock工具4.2和Biovia Discoverio2019。分子对接（分子对接）的结果表明，比天然配体（比较）在1q3d GDP代码（-8.76 kcal//mol和376.96 Nm）中，α-粘蛋白化合物具有较低的键合能量和抑制常数（比较），4ACC（-7.66 kcal/mol/sol）和1.66 kcal/solm and.66 kcal/4um and.4.66 kcal/6um anc.（-66 kcal/molum and 2.4.66 kcal/molum and）（ kcal/mol和17.55μm）。氨基酸残基α-蜂窝蛋白化合物的相互作用的结果与三种天然配体的相似性，百分比范围为66-84％。这表明α-甲状腺素化合物可以用作乳腺癌药物的候选者。关键词：α-蜂窝蛋白，乳腺癌，GSK3β受体，中
通过抑制 PKCβ1 的转录调控来靶向前列腺癌中的剪接介导的耐药机制
雄激素受体 (AR) 是侵袭性前列腺癌的主要驱动因素。在用雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 进行初步治疗后，AR 信号的重新激活会导致耐药性。AR mRNA 的替代剪接产生 AR-V7 剪接变体，这是目前无法用药的 ARSi 耐药机制：AR-V7 缺乏配体结合域，激素和抗雄激素拮抗剂在此起作用，但仍可激活 AR 信号。我们发现 PKC β 是 AR 基因组位点转录和剪接的可用药调节剂。我们确定了一种临床 PKC β 抑制剂与 FDA 批准的抗雄激素联合使用，作为抑制 AR 基因组位点表达（包括 AR-V7 表达）同时拮抗全长 AR 的方法。PKC β 抑制可降低总 AR 基因表达，从而降低 AR-V7 蛋白水平并使前列腺癌细胞对当前的抗雄激素疗法敏感。我们证明这种组合可能是 AR-V7 阳性前列腺癌的可行治疗策略。
新英格兰医学杂志发表了第3阶段确认试验的结果
enzalutamide是一种口服，每天一次的研究剂，是一种雄激素受体信号抑制剂。enzalutamide以三种不同的方式抑制雄激素受体信号传导：它抑制1）睾丸激素与雄激素受体的结合； 2）雄激素受体的核易位； 3）雄激素受体的DNA结合和激活。Medivation和Astellas于2012年7月24日宣布，美国食品药品监督管理局接受了Enzalutamide新药申请申请申请并授予优先审查的指定。关于Medivation Medivation，Inc。是一家生物制药公司，专注于快速开发新型疗法，以治疗严重疾病的治疗方法有限。Medivation旨在改变对这些疾病的治疗，并为重病患者及其家人提供希望。有关更多信息，请访问我们www.medivation.com。关于Astellas Pharma Inc. Astellas Pharma Inc.是一家制药公司，致力于通过提供创新且可靠的药品来改善世界各地人民的健康。该组织致力于成为肿瘤学的全球类别领导者，除enzalutamide外，还具有多种肿瘤学化合物。有关Astellas Pharma Inc.的更多信息，请访问我们的网站www.astellas.com/en。
转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 177Lu-PSMA 放射性配体治疗
2022年3月23日，诺华旗下Endocyte公司生产的177Lu-PSMA-617（Pluvicto®）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可，用于既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂和一或两种紫杉烷类化疗方案治疗的PSMA阳性mCRPC患者。2022年12月9日，欧洲药品管理局（EMA）批准177Lu-PSMA-617（Pluvicto®）联合雄激素剥夺疗法（ADT）（联合或不联合雄激素受体通路抑制）用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制和紫杉烷类化疗治疗的成年PSMA阳性mCRPC患者。 177Lu-PSMA-放射性配体疗法 (RLT) 所声称的益处包括无进展生存期和总体生存期方面的潜在生存益处、降低前列腺特异性抗原 (PSA) 和更少的≥ 3 级不良事件。
成人肾上腺肾上腺增生的Crinecerfont的第3阶段试验
crinecerfont是一种新型口服的CRF 1拮抗剂，在成年人（NCT03525886 27）和青少年（NCT04045145 28）中，在2阶段研究中降低了关键激素生物标志物。有意义的减少ACTH，17-Hydroxyprogesterone（17OHP）（诊断性肾上腺雄激素前体）和雄激素（关键的肾上腺雄激素）在14天的开放标签治疗后观察到了CRF 1受体抑制剂具有CRF 1受体抑制作用的证明。此外，女性参与者的睾丸激素和雄性参与者的雄性持续酮比率的升高大大降低。27,28，我们报告了Cahtalyst（NCT0490915）的结果，这是一项CAH成年人的3期跨国试验，评估了Crinecerfont改善雄激素控制的功效，并有可能使GC剂量减少到物理范围。本文（NCT04806451）伴随着儿童和青少年（2-17岁）的Crinecerfont（2-17岁）的同伴论文。29