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前列腺癌精确医学的雄激素受体突变 靶向癌症中的生长激素：未来的观点 胰岛素瘤病 - 内分泌相关癌症 靶向癌症中的生长激素：未来的观点 晚期胰岛素瘤和葡萄糖代表的新兴疗法 乳头状甲状腺癌免疫表型通过肿瘤... 靶向雄激素受体信号：历史透视
激素疗法，包括雄激素剥夺疗法以及雄激素受体（AR）途径抑制剂，例如阿比罗酮和恩扎拉丁胺，已被广泛用于治疗晚期前列腺癌。然而，大多数前列腺癌的激素操作后出现了耐药性，这归因于多种机制，包括AR扩增和过表达，AR突变，强制性活性AR变体的表达，内部肿瘤内的雄激素合成以及其他因素的混合激活。尽管已经报道了前列腺癌中的各种AR突变，但在治疗耐药性后，经常鉴定出特定的AR突变（L702H，W742L/C，H875Y，F877L和T878A/S）。有趣的是，这些热点突变也被发现改变了配体的结合亲和力，包括类固醇和抗雄激素，并可能导致对AR途径抑制剂的反应改变。目前，利用遗传学和基因组数据为患者选择合适治疗的精确医学正在成为前列腺癌管理临床实践中越来越重要的作用。由于AR突变与AR途径抑制剂的疗效之间的临床数据正在积累，因此监测AR突变状态是在前列腺癌中提供精确药物的一种有前途的方法，该方法将通过开发使用液体生物检查的AR突变的临床可用测试方式来实施。但是，关于前列腺癌中AR热点突变的临床意义的评论很少。然后，这篇综述总结了AR突变的临床格局，并讨论了它们对临床利用的潜在影响。
抗雄激素疗法放射治疗可增强雄激素受体阳性癌症对 18F-FDG 的敏感性
一部分（35%）三阴性乳腺癌 (TNBC) 表达雄激素受体 (AR) 活性。然而，抗雄激素药物的临床试验显示其疗效有限，临床受益率约为 19%。我们研究了抗雄激素与 18 F-FDG 联合作为放射增敏剂对 TNBC 的治疗增强作用。方法：我们筛选了 5 种候选药物，以评估与 18 F-FDG、X 射线或紫外线照射联合使用时（剂量低于其各自的半最大抑制浓度）的共同毒性。使用细胞增殖和 DNA 损伤测定来评估抗雄激素与 18 F-FDG 联合使用的细胞毒性增强作用。最后，在小鼠 TNBC 和前列腺癌肿瘤模型中评估了联合治疗的治疗效果。结果：发现抗雄激素药物比卡鲁胺与 18 F-FDG 或 X 射线联合使用时具有相似的毒性，表明其作为 18 F-FDG 放射增敏剂的敏感性。细胞增殖试验表明，与 AR 阴性 PC3 细胞相比，比卡鲁胺与 18 F-FDG 联合使用对 AR 阳性 22RV1 和 MDA-MB-231 细胞具有选择性毒性。定量 DNA 损伤和细胞周期停滞试验进一步证实了辐射对细胞的损伤，表明比卡鲁胺作为 18 F-FDG 介导的辐射损伤的放射增敏剂的作用。在 MDA-MB-231、22RV1 和 PC3 小鼠肿瘤模型中进行的动物研究表明，与 AR 阴性模型相比，AR 阳性模型中通过结合使用比卡鲁胺和 18 F-FDG 可以显著抑制肿瘤生长。组织病理学检查证实了体外和体内数据，并证实了对重要器官没有脱靶毒性。结论：这些数据证明 18 F-FDG 与抗雄激素联合用作放射增敏剂可作为放射治疗剂用于消融 AR 阳性癌症。
第二代雄激素受体拮抗剂及其在前列腺癌治疗中的挑战
前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，其发病和进展与雄激素受体 (AR) 信号通路的活性密切相关。由于 AR 信号在前列腺癌的发生中起着关键作用，针对 AR 通路的治疗已成为转移性前列腺癌治疗的主要策略。随着第二代 AR 拮抗剂的出现，这些药物的用途不断扩大，这始于 2012 年美国食品药品管理局 (FDA) 批准恩杂鲁胺。这些药物与分别于 2018 年和 2019 年获批的阿帕鲁胺和达洛鲁胺一起，提高了前列腺癌患者的生存率，可用于治疗雄激素依赖性和去势抵抗性疾病。虽然接受这些药物治疗的患者可以延长生存期，但他们并未治愈，最终会发展为致命的神经内分泌前列腺癌 (NEPC)。这里我们总结了 AR 拮抗剂开发的现状，并强调了它们在临床应用中面临的新挑战和潜在的耐药机制，这些挑战可以通过联合疗法或开发新型 AR 靶向疗法来解决。
晚期前列腺癌中雄激素生成、摄取和转化 (APUC) 通路中的调控基因
雄激素受体 (AR) 信号通路调节前列腺癌 (PC) 的进展。转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者通常接受 AR 靶向疗法 (ART) 或雄激素剥夺疗法 (ADT) 以获得初始反应；然而，不可避免地会观察到耐药性。先前的研究表明，基于患者生殖系的基因组分析，雄激素产生、吸收和转化家族（APUC 基因）的活性和上调。一些 APUC 基因的遗传变异，例如转化基因 HSD3B1，可预测对第二代雄激素靶向疗法的反应。研究已经开始阐明 APUC 基因在 mCRPC 患者结果中的整体作用，每个基因都具有独特的可操作酶活性。本综述讨论了 APUC 基因在晚期前列腺癌及其他疾病中的当前作用和遗传和基因组特征的知识。这些研究告知了通过基因组工具解释 APUC 基因的行为将如何影响晚期前列腺癌的治疗。
腔内雄激素受体的分子分析揭示乳腺癌的激活途径和潜在治疗靶点
使用市售面板对两家当地机构随访的 LAR 乳腺癌患者队列进行下一代测序分析。接下来，我们使用生物信息学工具来识别参与 LAR 发病机制的信号通路并寻找潜在的可靶向的改变。结果：该研究纳入了 8 名患者。在我们的队列中，我们发现 15 个基因中有 26 个已知基因变异 (KGA)，59 个基因中有 64 个意义不明的变异 (VUS)。最常见的 KGA 是 PIK3CA、HER2、PTEN 和 TP53 中的单核苷酸变异。在 VUS 中，CBFB、EP300、GRP124、MAP3K1、RANBP2 和 TSC2 代表反复改变的基因。我们确定了五条参与 LAR 乳腺癌发病机制的信号通路 (MAPK、PI3K/AKT、TP53、细胞凋亡和血管生成)。包括 PIK3CA、ERBB2 和 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在内的几种改变都可能是靶向的。结论：我们的研究结果证实了 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在 LAR 乳腺癌发病机制中的作用，并表明针对该通路以及 ERBB2 突变可能代表一种额外的治疗策略，值得在更大规模的研究中进一步探索。
雄激素受体是黑色素瘤靶向药物耐药的决定因素
本预印本的版权所有者（此版本于 2022 年 5 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.05.27.493720 doi：bioRxiv preprint
四种细胞毒性化合物与血管生成靶蛋白 HIF-1α 和人类雄激素受体相互作用及其 ADMET 特性的计算机模拟研究
摘要背景：癌症是全球重大的公共卫生问题，是心血管疾病之后的第二大死亡原因。因此，本研究旨在从传统上用于治疗癌症的马达加斯加药用植物中识别新的天然化合物。方法：通过分子对接进行计算机模拟分析以模拟配体-蛋白质相互作用，并通过 SwissADME 和 ADMET 网络服务器建立四种研究化合物与血管生成靶蛋白 HIF-1α/乳腺癌 (PDB ID：3KCX) 和人类雄激素受体/前列腺癌 (PDB ID：1E3G) 相互作用的药代动力学特征。结果：对接结果显示，HIF-1α受体与化合物1（1′，4-二羟基-2，3′-二甲基-1，2′-联萘-5，5′，8，8′-四酮：-8.49kcal/mol）相互作用时结合能最好，其次是化合物3[(E)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-3-(丙-1-烯基)苯基)-2H-色满：-8.43kcal/mol]、化合物2（6′-乙氧基-1′3′-二羟基-4，6-二甲基-1，2′-联萘-2，5′，8，8′-四酮：-7.80kcal/mol）和化合物4（甲基10-羟基- 2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢吡啶-2-羧酸酯：-7.63 kcal/mol）。受体 1E3G 对所有测试化合物表现出较差的结合亲和能，能量值高于 -11.99 kcal/mol（共晶）。基于氢键相互作用，配体 1 和 2 对两个蛋白质靶标 3KCX 和 1E3G 均显示出良好的药效团特征。配体 3 不通过氢键与所选受体相互作用。这些植物化合物的药代动力学特征表明它们具有口服活性且安全。我们的团队之前使用色谱和光谱技术 (LC/MS/NMR) 分离了它们并阐明了它们的化学结构。结论：配体 1 和 2 可被视为热门药物，因为除了它们与受体的热力学稳定性之外，它们还表现出良好的药代动力学特征，因此可用作乳腺癌和前列腺癌的替代疗法。这项研究为开发新的、经济高效且安全的植物性天然抗癌药物提供了巨大的潜力。
免疫系统和肠道微生物群决定雄激素剥夺疗法对前列腺癌的疗效
摘要 背景 前列腺癌 (PC) 对雄激素剥夺疗法 (ADT) 的反应通常是暂时的，从激素敏感性 PC (HSPC) 发展为去势抵抗性 PC (CRPC)。我们研究了 PC 的小鼠模型以及 PC 患者的标本，以揭示胸腺衍生的 T 淋巴细胞和肠道微生物群对 ADT 疗效的意想不到的贡献。 方法 在患有 PC 的小鼠（免疫功能正常或免疫缺陷）中进行临床前实验。同时，我们前瞻性地纳入了 65 名 HSPC 和 CRPC 患者（Oncobiotic 试验）来分析他们的粪便和血液样本。 结果 在患有 PC 的小鼠中，ADT 增加了胸腺细胞和输出。植入 T 淋巴细胞耗竭或无胸腺小鼠的 PC 对 ADT 的反应不如免疫功能正常的小鼠。此外，口服抗生素会消耗肠道微生物群，从而降低 ADT 的疗效。 PC 降低了肠道中 Akkermansia muciniphila 的相对丰度，而 ADT 可以逆转这种影响。此外，将患有 PC 的小鼠与无肿瘤小鼠同养或口服管饲 Akkermansia 可提高 ADT 的疗效。这似乎适用于 PC 患者，因为长期 ADT 可导致胸腺输出增加，这表现为循环中近期胸腺移出细胞 (sjTREC) 的增加。此外，与 HSPC 对照相比，CRPC 患者的肠道菌群发生了变化，并且与 sjTREC 显着相关。虽然健康志愿者的粪便恢复了 ADT 功效，但 PC 患者的粪便却未能恢复功效。结论这些发现表明逆转肠道菌群失调和修复 PC 患者的获得性免疫缺陷具有潜在的临床效用。
针对雄激素受体无序转录激活域的小分子诱导折叠螺旋状态的形成
Cα HN N C' Cβ 无偏 Tau-5 R2_R3 MD 集合 RMSD (ppm) 0.47 0.23 1.06 0.45 0.37 相关性 0.991 -0.558 0.954 0.915 1.000 Cα 重加权最大熵 Tau-5 R2_R3 集合 RMSD (ppm) 0.29 0.21 0.88 0.38 0.33 相关性 0.997 -0.312 0.968 0.934 1.000 表 1. 使用 a99SB- disp 力场对 Tau-5 R2_R3 进行 74μs 无偏 REST2 MD 模拟的 300K 副本以及最大熵计算和实验 NMR 化学位移之间的一致性使用 Cα NMR 化学位移作为约束得出的重加权集合。化学位移使用 SPARTA+ 57 计算。EPI-7170 对 Tau-5 R2_R3 的亲和力高于 EPI-002。
青春期前雄性和雌性小鼠大脑中雄激素受体 mRNA 的分布
这是已接受出版的作者手稿，已经过完整的同行评审，但尚未经过文字编辑、排版、分页和校对过程，这可能会导致此版本与记录版本之间存在差异。请引用本文 doi：10.1111/jne.13063