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使去势抵抗性前列腺癌重新对抗雄激素疗法敏感的策略
摘要：自从前列腺癌 (PCa) 被描述为雄激素依赖性癌症以来，雄激素受体 (AR) 就成为其全身治疗的主要手段：雄激素剥夺疗法 (ADT)。尽管近年来，已经引入了更有效的药物，但这种慢性 AR 信号抑制不可避免地导致肿瘤进入无法治愈的去势抵抗阶段。然而，在去势抵抗状态下，PCa 细胞仍然高度依赖于 AR 信号轴，证据是许多患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的男性仍然对新一代 AR 信号抑制剂 (ARSis) 有反应。然而，这种反应在时间上是有限的，很快，肿瘤就会发展出适应性机制，使其再次对这些治疗没有反应。因此，研究人员专注于寻找控制这些无反应肿瘤的新替代方案，例如：(1) 具有不同作用机制的药物，(2) 增强协同作用的联合疗法，以及 (3) 使肿瘤对先前针对的靶点重新敏感的药物或策略。许多药物利用促进 CRPC 中 AR 信号持续或重新激活的各种机制，探索了最后一种有趣的行为。在本文中，我们将回顾那些能够通过使用“铰链”治疗使癌细胞对先前使用的治疗重新敏感的策略和药物，目的是获得肿瘤学益处。一些例子是：双极雄激素疗法 (BAT) 和药物，例如吲哚美辛、氯硝柳胺、拉帕替尼、帕比司他、氯米帕明、二甲双胍和反义寡核苷酸。除了对 PCa 的抑制作用外，所有这些药物都显示出克服 CRPC 中对抗雄激素药物的获得性耐药性的有益能力，使肿瘤细胞对先前使用的 ARSis 重新敏感。
前列腺癌进展中雄激素受体的表观遗传功能
雄激素和雄激素剥夺（cast割）疗法（包括雄激素受体拮抗剂）在临床上用于治疗前列腺癌患者。然而，在延长基于雄激素的治疗后，大多数激素依赖性前列腺癌患者以激素依赖性（被称为cast割（药物） - 耐药性前列腺癌（CRPC））的丧失而发展为恶性状态。即使在具有不可逆转的恶性肿瘤的CRPC状态下，雄激素受体（AR）表达也可以检测到。可以在前列腺癌患者中推测由AR介导的雄激素作用引起的CRPC的表观遗传过渡。雄激素受体属于人类中有48个成员的核受体超家族，并充当配体依赖性的转录因子，从而导致局部染色质重组配体依赖性基因调节。在这篇综述中，我们讨论了AR的转录/表观遗传调节功能，重点是AR配体，AR蛋白共同调节剂和AR RNA Coregulator（增强剂RNA）的临床应用（尤其是在染色质重组中），尤其是在染色质重组中。
性别表达激素：雌激素 +雄激素阻断
不是永久性的（可逆的变化）：如果停止雌二醇和/或雄激素阻滞剂，则可能需要几周或几个月才能让人体恢复到基线，然后再开始激素治疗•肌肉质量损失并降低强度，尤其是在上半身。•新陈代谢和体重增加减少。如果体重增加，则脂肪将倾向于将其定位或重新分布，通常更通常在臀部，臀部和大腿中。•皮肤可能变得更柔软，干燥，现有痤疮可能会减少。•面部和身体头发会变得更柔软，更轻，生长更慢，但不会消失。•庙宇的脱发，头部/顶部（雄激素性脱发）可能会放慢或停止，但头发通常不会再生。•可能会发生情绪或思维的变化；有些人可能会感到情绪反应增加，而另一些人可能会感到更加平衡或更少的情感。•性欲可能会减少。这可以从非常轻微的变化到更明显的减少。•勃起强度降低或无法勃起。射精可能会变得更薄，水状，并且会少。随着时间的流逝，射精可能完全消失。雌激素疗法和睾丸激素降低的可能的生育能力•可能失去生育能力；一段时间以来，您可能无法让某人怀孕。这可能需要多长时间。即使您停止服用雌激素，生育力也可能不会回来。难以预测这是否变为永久性。有些人在开始雌激素之前选择要储存精子。•雌激素疗法不是节育的方法。无法预测一个人何时或何时或是否在服用雌激素时会变得不育（无法怀孕）。其他避孕方法将是必要的（避孕套，口服避孕药等）如果您正在从事可能导致怀孕的性行为，以防止怀孕。
针对雄激素受体的protac的情况
摘要：涉及蛋白水解靶向嵌合体（Protac）最近已成为药物发现景观中有希望的技术。对雄激素受体（AR）作为一种新的抗攻击性癌症策略的降解的极大兴趣导致了几篇论文，重点是针对AR的Protac。这项研究探讨了一些有机工具中一些在文献中经常报告的格式中AR降解数据中提取药物设计信息的潜力。在设置了具有一致的AR降解值的92个Protac的数据集后，我们采用了Bemis -Murcko方法进行分类。所产生的簇在结构 - 降级关系方面没有信息。随后，我们进行了降解悬崖分析，并确定了一些关键方面为活动提供积极贡献，以及将这种方法应用于Protacs时的一些方法学限制。还研究了接头结构降解关系。然后，我们构建并表征了三元络合物，以验证先前的结果。最后，我们实施了机器学习分类模型，并表明可以通过简单的与透气性相关的2D分子描述符预测基于VHL但基于CRBN的ProTAC的AR降解。
雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺与 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼联合用于治疗三阴性乳腺癌细胞
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌 (BC) 亚型，目前缺乏特异性治疗选择。因此，化疗仍然是主要治疗方法，开发新靶点是临床研究的首要重点。雄激素受体 (AR) 已成为 TNBC 亚型的治疗靶点，各种临床研究都显示出显著的临床益处。大量研究表明，癌症与细胞周期机制成分的变化有关。尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂可成功治疗 ER 阳性 BC，但它们对 TNBC 患者的治疗无益。我们研究了在 AR 阳性 TNBC 细胞系中联合使用 CDK4/6 抑制剂 (ribociclib) 和 AR 抑制剂 (enzalutamide) 的可能性。Ribociclib 在 TNBC 细胞中表现出抑制作用。此外，我们发现恩杂鲁胺降低了 AR 阳性细胞的细胞迁移/侵袭、克隆形成能力、细胞周期进程和细胞生长。恩杂鲁胺疗法可增强瑞博西尼对 AR + TNBC 细胞的细胞抑制作用。此外，与单独使用每种疗法相比，AR 和 CDK4/6 的双重抑制在 AR + TNBC 模型中表现出协同作用。
针对雄激素的最新进展...
已经开发出针对 AR 和 AR 信号传导的新疗法，用于治疗晚期前列腺癌，包括转移性 CRPC (mCRPC)。这些疗法包括新型抗雄激素药物阿比特龙和第二代纯 AR 拮抗剂（图 1）。8,9 阿比特龙 ( 1 ) 是一种 CYP17 抑制剂，可阻断睾酮和双氢睾酮的生物合成。第一代 AR 拮抗剂尼鲁米特 ( 2 ) 和氟他胺 ( 3 ) 对前列腺的选择性低于其他组织和器官。10 它们仅部分抑制 AR 活性，并已被比卡鲁胺 ( 4 ) 大量取代。11 最近，开发出了没有激动剂作用、效力和疗效有所提高、副作用减少的第二代 AR 拮抗剂。 12 在过去的十年中，三种第二代 AR 拮抗剂，即恩杂鲁胺 ( 5 )、阿帕鲁胺 ( 6 ) 和达罗鲁胺 ( 7 )，已被批准用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺和阿帕鲁胺具有相似的化学骨架。13 恩杂鲁胺是美国 FDA 批准的首个第二代纯 AR 拮抗剂，目前是 CRPC 的标准一线治疗药物。恩杂鲁胺一种不常见但严重的副作用是癫痫发作，这是由于其能够穿过血脑屏障 (BBB) 并与 GABA 门控氯离子通道结合而导致的。14 虽然阿帕鲁胺和恩杂鲁胺具有相似的 GABA 结合亲和力，但阿帕鲁胺的脑暴露量低于恩杂鲁胺，导致的癫痫发作发生率较低。 15 阿帕鲁胺的常见副作用是皮疹，这可能是由于氰基嘧啶部分与蛋白质中的半胱氨酸残基形成可逆共价键所致。16
恩杂鲁胺治疗雄激素受体阳性唾液腺癌患者的 II 期研究
结果 共招募了 46 名患者；30 名（65.2%）接受过既往全身治疗，其中 13 名（28.3%）接受了 AR 靶向药物治疗。在 7 名（15.2%）出现部分缓解 (PR) 的患者中，仅 2 名（4.3%）按照方案得到确认并计入主要终点。24 名患者（52.2%）病情稳定；15 名（32.6%）的最佳缓解为病情进展。26 名患者（56.5%）靶病变肿瘤消退；18 名（39.1%）在 6 个月内出现部分缓解/病情稳定。女性患者（5/6 [83.3%]）和既往接受过 AR（6/13 [46.2%]）或人表皮生长因子受体 2 靶向治疗（5/8 [62.5%]）的患者均出现了肿瘤消退。截至数据截止时，三名患者仍在接受治疗（治疗持续时间为 32.2-49.8 个月）。中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，3.7 至 7.5）；中位总生存期为 17.0 个月（95% CI，11.8 至 30.0）。最常见的不良事件是疲劳、高血压、潮热和体重减轻。使用恩杂鲁胺后，总睾酮和游离睾酮水平分别平均增加 61.2% 和 48.8%。
RUNX1 受雄激素受体调控，促进三阴性乳腺癌的癌症干标志物和化疗耐药性
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2022 年 11 月 12 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.11.12.516193 doi：bioRxiv 预印本
探索依赖于激素的前列腺癌中的抗雄激素疗法和cast割抗性前列腺癌的新治疗途径
雄激素剥夺疗法（ADT）是重要的治疗方法，可通过预防雄激素生物合成来抑制雄激素诱导的前列腺癌（PCA）进展（例如abiraterone）或通过拮抗雄激素受体（AR）功能（例如Bicalutamide，enzalutamide，darolutamide）。当前ADT的主要局限性通常在有限的持续时间内保持有效，此后患者通常会发展为致命和无法治愈的PCA形式，称为castration-Castration-Castration-castration-CRPC（CRPC），在其中AR继续协调亲源性信号。的确，缺乏AR并因此对ADT不敏感的ADT相关治疗源性神经内分泌样前列腺癌（NEPC）越来越多地代表了一个主要的治疗挑战。因此，迫切需要更好地了解激素依赖性疾病和CRPC的AR作用机制，以便开发出新的方法以预防，逆转或延迟ADT抗性。有趣的是，AR在依赖激素和CRPC中调节不同的转录网络，这似乎
雄激素在人类乳腺癌中的多种作用
乳腺癌是一种激素依赖性癌症，性类固醇在乳腺癌进展中起着关键作用。雌激素与乳腺癌密切相关，70-80% 的人类乳腺癌组织中表达雌激素受体 (雌激素受体 α；ER α)。尽管抗雌激素疗法 (内分泌疗法) 显著改善了 ER α 阳性乳腺癌患者的临床结果，但一些患者在治疗后会出现复发。此外，缺乏 ER α 表达的乳腺癌患者无法从内分泌治疗中受益。雄激素受体 (AR) 也在 70% 以上的乳腺癌组织中表达。越来越多的证据支持这一新的治疗靶点可用于治疗缺乏 ER α 、孕激素受体和人类 EGF 受体 2 的三阴性乳腺癌以及对常规内分泌疗法有抗药性的 ER α 阳性乳腺癌。然而，AR 表达的临床意义仍然存在争议，雄激素在乳腺癌中的生物学功能尚不清楚。本文将重点介绍雄激素在乳腺癌中的作用以及雄激素对改善乳腺癌治疗的贡献的最新发现。