摘要:顺铂是一种常用的抗癌药物,是第一个铂基抗癌药物。顺式结构使配位复合物能够共价结合一条或两条 DNA 链,从而使 DNA 链交联,导致细胞以程序性方式死亡。顺铂以盐水形式静脉输注用于治疗实体恶性肿瘤。抗癌药物通常具有多种副作用,但将药物封装在合适的宿主材料中可最大限度地减少副作用,同时由于药物仅在靶标处缓慢释放而提高药物的功效。本研究旨在开发一种简单但有效的机制,利用强制水解法将二水合醋酸锌与去离子水在二乙二醇 (DEG) 介质中进行反应来制备多孔氧化锌纳米颗粒 (PZnO NPs)。然后用扫描电子显微镜 (SEM)、能量色散 X 射线分析 (EDX)、傅里叶变换红外光谱 (FT-IR)、粒度分析和粉末 X 射线衍射 (PXRD) 对合成的 PZnO NPs 进行表征。通过 X 射线荧光 (XRF)、SEM、EDX 和 FT-IR 研究证实顺铂被封装在多孔氧化锌纳米粒子内。我们的结果表明,合成的纳米粒子具有六方纤锌矿结构,这已通过 PXRD 证实。通过光散射测定的平均粒度为 52.4 ± 0.1 nm SEM 图像显示具有聚集颗粒的多孔球形形态。顺铂封装产品的 XRF 数据显示 Pt:Cl 比为 1:2,表明顺铂封装没有任何碎裂或其他化学变化。 FT-IR 数据也表明封装产品中存在 NH 3。通过测量 Pt 释放量与时间的关系,研究了抗癌药物顺铂在 PZnO NPs 中的封装情况及其 pH 值对药物从 PZnO NPs 中释放的依赖性,测量方法为使用电感耦合等离子体原子发射光谱法 (ICP-AES) 在 λ max 265.94 nm 处进行。发现顺铂在 PZnO NPs 中的封装效率为 50.52%。在 pH 为 4.0、5.0、6.0、7.0 和 8.0 的醋酸盐/磷酸盐缓冲液中,前 7 小时内从 PZnO NPs 中释放的顺铂百分比 < 6.30%。
高级别骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤,其治疗主要依靠顺铂和其他 DNA 损伤药物。因此,DNA 修复机制的改变可能会显著影响对化疗的反应或耐药性。在本研究中,我们利用一组对顺铂敏感或耐药的人类骨肉瘤细胞系,评估了属于核苷酸切除修复 (NER) 或碱基切除修复 (BER) 途径的 DNA 修复相关因子以及一组 18 种激酶作为候选治疗靶点的价值,这些激酶在顺铂耐药变体中的表达高于其亲本细胞系,可能间接参与 DNA 修复。通过基因沉默方法和体外逆转 CDDP 耐药性,验证了这些因素与人类骨肉瘤细胞顺铂耐药性的因果关系。这种方法突出了一个基因亚群,蛋白质表达分析进一步证实了它们作为有希望的候选治疗靶点的价值。然后分析了 15 种抑制剂药物针对这些基因或其途径的体外活性,以确定在固有活性和克服顺铂耐药性的能力方面最活跃的药物。NSC130813(NERI02;F06)和雷公藤内酯醇均以 NER 因子为靶点,被证明是两种最活跃的药物,没有证据表明与顺铂有交叉耐药性。联合体外治疗表明,NSC130813 和雷公藤内酯醇与顺铂一起使用时,能够提高其在药物敏感和耐药骨肉瘤细胞中的疗效。这一证据可能表明,对于对顺铂反应性降低的骨肉瘤患者,未来这是一种有趣的治疗选择,即使必须仔细考虑附加附带毒性的可能影响。此外,我们的研究还表明,针对属于丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 或成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 通路的蛋白激酶可能为骨肉瘤带来新的有希望的治疗前景,需要进一步研究。
顺铂通过损伤DNA、诱导细胞凋亡被广泛用于治疗包括三阴性乳腺癌(TNBC)在内的多种癌症。然而,其抗癌效果往往因化疗耐药性而受到限制,而化疗耐药性是导致癌症复发和转移的主要原因之一。为了克服耐药性,顺铂通常与其他药物或分子联合使用。我们的研究发现,在MDA-MB-231细胞中靶向抑制miR-221/222可促进顺铂诱导的细胞凋亡,并增加细胞对顺铂的敏感性。在顺铂耐药的MDA-MB-231细胞和顺铂耐药的乳腺癌患者中检测到了更高水平的miR-221/222表达。顺铂与抗 miR-221/222 联合化疗在移植 MDA-MB-231 细胞的小鼠中显示出更高的抑制肿瘤生长效率。此外,抗 miR-221 和抗 miR-222 在提高 MDA-MB-231 细胞对顺铂的敏感性方面表现出协同作用。SOCS1-STAT3-Bcl-2 通路的抑制和 p53-Pten 信号的激活均有助于抗 miR-221/222 诱导 MDA-MB-231 细胞对顺铂的敏感性。这些发现表明顺铂与小非编码 RNA 联合化疗在治疗人类 TNBC 方面可能是一种新的方法。
背景:据报道,miRNA 通过各种机制在多种实体肿瘤中诱导一定的耐药性。我们的研究旨在调查 miRNA-1269b 是否参与非小细胞肺癌 (NSCLC) 的化学耐药性和进展。方法:进行 MTT 和菌落形成试验以确定细胞增殖,并通过流式细胞术用膜联蛋白 V/PI 分析细胞凋亡。进行荧光素酶报告基因检测以验证 miRNA 靶向序列。在小鼠肿瘤模型中体内评估了 miR-1269b 在顺铂耐药中的作用。结果:我们发现 miR-1269b 表达在顺铂耐药的 NSCLC 标本和 NSCLC 细胞系中上调,从而促进化学耐药性和致瘤性。 miR-1269b过表达增强耐药性并促进体外细胞增殖和体内肿瘤生长,体外细胞培养中A549细胞凋亡率降低。从机制上讲,我们确定PTEN是miR-1269b的直接靶点,并且NSCLC标本中的PTEN水平与miR-1269b呈负相关。进一步研究表明,miR-1269b靶向PTEN来调节PI3K / AKT信号通路。结论:总之,这些发现表明miR-1269b / PTEN / PI3K / AKT介导的网络可能促进NSCLC对顺铂的耐药性,并且miR-1269b可以成为NSCLC患者化学耐药的潜在治疗靶点。关键词:miR-1269b、NSCLC、顺铂耐药、PTEN、PI3K/AKT 信号传导
本杰明·J·斯坦顿、1 布鲁诺·L·奥利维拉、1 约翰·孔德、2 玛格达·内格拉奥、3 米格尔·戈迪尼奥·费雷拉、3.4 丽塔·菲奥尔 3 和贡卡洛·J·L·贝尔纳德斯 1.2 *