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CRISPR介导的骨骼肌Ca2+处理中的校正新型DMD患者衍生的多能干细胞模型
基因组学与儿童健康中心，Blizard Institute，Barts和伦敦医学院和牙科学院，伦敦皇后大学，伦敦皇后大学，伦敦纽瓦克街4号，伦敦E1 2at，英国B干细胞Be茎B干细胞实验室，国家肠研究中心，Blizard Institute，Barts，Barts，Barts，Barts and Barts and Barts of Barts School of London Mary of Mary of London newark Street，伦敦皇后区，伦敦皇后区。伦敦伦敦伦敦伦敦E1 4NS，英国D威廉·哈维研究所，巴特斯和伦敦医学院和牙科学院，英国玛丽皇后大学，英国皇后大学E罕见病研究单位，宾夕法尼亚州大街610号，美国马萨诸塞州剑桥市大街610号，美国Fimond街610科学，干细胞和再生医学财团，李卡·夏德医学学院，香港大学，香港，香港，中国，NIHR生物医学研究中心，大奥蒙德街医院，大奥蒙德街，英国伦敦大奥蒙德街，英国基因组学与儿童健康中心，Blizard Institute，Barts和伦敦医学院和牙科学院，伦敦皇后大学，伦敦皇后大学，伦敦纽瓦克街4号，伦敦E1 2at，英国B干细胞Be茎B干细胞实验室，国家肠研究中心，Blizard Institute，Barts，Barts，Barts，Barts and Barts and Barts of Barts School of London Mary of Mary of London newark Street，伦敦皇后区，伦敦皇后区。伦敦伦敦伦敦伦敦E1 4NS，英国D威廉·哈维研究所，巴特斯和伦敦医学院和牙科学院，英国玛丽皇后大学，英国皇后大学E罕见病研究单位，宾夕法尼亚州大街610号，美国马萨诸塞州剑桥市大街610号，美国Fimond街610科学，干细胞和再生医学财团，李卡·夏德医学学院，香港大学，香港，香港，中国，NIHR生物医学研究中心，大奥蒙德街医院，大奥蒙德街，英国伦敦大奥蒙德街，英国
抗肿瘤药物与骨骼肌动态变化研究进展
背景：肌肉减少症是肿瘤患者的常见疾病，目前已认识到，患有肌肉减少症的肿瘤患者接受抗肿瘤治疗后，其不良反应比不患有肌肉减少症的患者更严重，长期生存时间更短。抗肿瘤药物虽然有利于肿瘤的消退，但与癌症引起的肌肉萎缩/肌肉减少症、肌血症或肌内脂肪沉积存在干扰和协同作用，且两种情况经常重叠，难以得出结论。近年来，抗肿瘤药物治疗过程中骨骼肌的动态变化越来越受到重视，动态变化不仅指测量基线水平的骨骼肌数量，更注重整个治疗过程中或治疗结束时骨骼肌数量的增加或减少。
生物基弹性体纳米纤维引导光控人类 iPSC 衍生的骨骼肌纤维
骨骼肌组织工程领域的进展取决于体外生成稳定且栩栩如生的骨骼肌微组织。这需要一种跨学科的方法，将细胞整合到生物或合成的机械微环境中。这样的工作可以精确地模拟骨骼肌的功能和疾病，并在生成可移植组织以治疗肌肉创伤和退化方面取得进展。骨骼肌是一种高度组织化的复杂器官，由结缔组织、血管和排列整齐的收缩肌纤维束组成，受运动神经元（MN）的支配；运动神经元是中枢神经系统的输出层。这种由不同细胞类型和细胞外结构组成的复杂网络协同作用，促进肌肉力量的产生、传递、维持和修复。[1]
纳米医学是治疗骨骼肌疾病的宝贵工具
肌营养不良症 (MD) 是一组罕见的遗传性疾病，会导致骨骼肌逐渐无力，并出现营养不良病理表型。它们分为九种主要类型：肌强直、杜兴氏、贝克尔、肢带、面肩肱型、先天性、眼咽型、远端型和埃默里-德雷富斯型 (Mercuri 等人，2019)。其中，成年人最常见的形式是肌强直性营养不良症 (DM)，每 3000 人中就有 1 人受到影响，是由 DMPK（DM1：# 160900）或 CNBP（DM2：# 602668）基因座突变引起的（Mateos-Aierdi 等人，2015）。另一方面，儿童期最常见、最严重的遗传性营养不良症是杜氏肌营养不良症 (DMD，ONIM：#310200)，每 5000 名新生男婴中就有 1 名患有此病 (Mendell 等人，2012 年)，其原因是肌营养不良蛋白基因突变导致蛋白质完全缺失 (Ervasti & Sonnemann，2008 年；Hoffman 等人，1987 年)。总体而言，MD 涉及 40 多个基因的突变，这些基因导致不同的发病分子机制（详见 (Mercuri et al., 2019)）。除了 MD 之外，在其他病理生理情况下也会观察到肌肉功能缺陷，例如大面积创伤、癌症或肌肉废用导致的萎缩（即身体固定后）（Sartori et al., 2021），或与年龄相关的肌肉质量损失、肌肉减少症（Muñoz-C anoves et al., 2020），这给不同的国家卫生系统带来了沉重的负担。因此，旨在改善生理和病理情况下的肌肉功能的策略和干预措施仍然是科学和医学界面临的关键挑战。在这种背景下，纳米医学提供了大量前所未有的工具，可以彻底改变我们看待骨骼肌疾病再生医学的方式。一方面，组织再生纳米医学利用纳米尺度材料作为药物输送系统 (DDS)，利用细胞水平的内源性运输在纳米长度尺度上主动驱动这一事实 (Pozzi et al., 2014)。纳米粒子 (NPs) 的高表面体积比有利于生长因子 (Z. Wang, Wang, et al., 2017)、寡核苷酸 (Roberts et al., 2020)、细胞因子 (Raimondo & Mooney, 2018) 和其他生物活性剂的负载，以促进组织再生，而丰富的表面化学性质允许用靶向配体修饰 NPs，以确保更精确的输送。通过保护其有效载荷免于降解，NPs 可提高其药代动力学和生物利用度 (Fathi-Achachelouei et al., 2019)。就材料组成而言，有机纳米颗粒（即脂质体、聚合物、固体脂质纳米颗粒）具有悠久而成功的临床应用历史，可以保证良好的生物相容性和生物降解性（Colapicchioni，2020 年）。而无机纳米颗粒（即金属、氧化物、碳基、二氧化硅等）则表现出更高的化学稳定性，更容易合成和功能化，并且对内部（pH、温度、氧化还原电位）和外部（光、超声波和磁场）刺激具有良好的响应性（Mclaughlin 等人，2016 年）。此外，这些 NP 的独特光学特性（荧光、等离子体吸光度等）允许它们作为成像剂使用，因为它们允许在纳米图案支架或 DDS 内进行卓越的时空控制。然而，尽管具有这些吸引人的特性，无机 NP 在临床转化方面还不够成熟，而且它们的潜在毒性是一个值得关注的重要问题（Yang 等人，2019 年）。纳米医学彻底改变了骨骼肌再生的第二个领域是生物工程方法。骨骼肌再生研究的很大一部分集中在合成仿生支架以供细胞附着和生长以维持组织重建。纳米级材料的主要优势之一是可以优化这些支架的物理和生物特性，从而实现高度定制的平台。不同的纳米材料被用于优化支架的物理特性（即机械强度、电导性）并提供可控的生物活性剂释放。在这种情况下，纳米纤维支架通过改善系统架构提供拓扑支持以引导肌纤维分化和排列。另一方面，导电支架利用骨骼肌组织的内在兴奋性来调节肌肉细胞的存活、增殖和分化特性（Langridge 等人，2021 年）。本综述概述了纳米材料在肌肉疾病中的应用，重点介绍它们在组织工程方法和作为 DDS 的应用，并探索某些无机 NP 作为免疫调节剂的内在潜力（图 1）。本研究还将讨论该领域的未来前景以及限制这些纳米系统从实验室到临床的有效转化的困难。骨骼肌再生研究的很大一部分集中在合成仿生支架上，用于细胞附着和生长以维持组织重建。纳米级材料的主要优势之一是可以优化这些支架的物理和生物特性，从而实现高度定制的平台。不同的纳米材料被用来优化支架的物理特性（即机械强度、电导性）并提供受控的生物活性剂释放。在这种情况下，纳米纤维支架通过改善系统架构提供拓扑支持以引导肌纤维分化和排列。另一方面，导电支架利用骨骼肌组织的内在兴奋性来调节肌细胞的存活、增殖和分化特性（Langridge 等人，2021 年）。本综述概述了纳米材料在肌肉疾病中的应用，重点介绍了它们在组织工程方法和 DDS 中的应用，并探索了一些无机 NP 作为免疫调节剂的内在潜力（图 1）。本研究还将讨论该领域的未来前景以及限制这些纳米系统从实验室到临床的有效转化的困难。骨骼肌再生研究的很大一部分集中在合成仿生支架上，用于细胞附着和生长以维持组织重建。纳米级材料的主要优势之一是可以优化这些支架的物理和生物特性，从而实现高度定制的平台。不同的纳米材料被用来优化支架的物理特性（即机械强度、电导性）并提供受控的生物活性剂释放。在这种情况下，纳米纤维支架通过改善系统架构提供拓扑支持以引导肌纤维分化和排列。另一方面，导电支架利用骨骼肌组织的内在兴奋性来调节肌细胞的存活、增殖和分化特性（Langridge 等人，2021 年）。本综述概述了纳米材料在肌肉疾病中的应用，重点介绍了它们在组织工程方法和 DDS 中的应用，并探索了一些无机 NP 作为免疫调节剂的内在潜力（图 1）。本研究还将讨论该领域的未来前景以及限制这些纳米系统从实验室到临床的有效转化的困难。
CRISPR-Cas9 产生的庞贝氏症敲入小鼠模型表现出早发性肥厚性心肌病和骨骼肌无力
婴儿型庞贝病 (IOPD) 是由溶酶体酸性 α-葡萄糖苷酶 ( Gaa ) 突变引起的，表现为快速进展的致命性心脏和骨骼肌病，而合成的 GAA 静脉输注不能完全缓解这种症状。目前可用的小鼠模型不能完全模拟人类 IOPD，而是表现出骨骼肌病和晚发型肥厚性心肌病。由于该模型带有 Cre-LoxP 诱导的小鼠 Gaa 基因外显子破坏，因此也不适用于基于基因组编辑的治疗方法。我们报告了一种新型小鼠 IOPD 模型，该模型利用 CRISPR-Cas9 同源重组生成，携带直系同源 Gaa 突变 c.1826dupA (p.Y609 * )，从而导致人类 IOPD，并早期出现严重肥厚性心肌病。我们证明了使用单链寡核苷酸供体的双 sgRNA 方法对 Gaa c.1826 基因座具有高度特异性，并且没有基因组脱靶效应或重排。心脏和骨骼肌缺乏 Gaa mRNA 和酶活性，并积累了高水平的糖原。小鼠表现出骨骼肌无力，但没有经历早期死亡。总之，这些结果表明 CRISPR-Cas9 产生的 Gaa c.1826dupA 小鼠模型重现了人类 IOPD 的肥厚性心肌病和骨骼肌无力，表明其可用于评估新型疗法。
长期低碳水化合物、高脂肪饮食的自行车骑行者的葡萄糖耐量和骨骼肌 GLUT4 和 IRS1 含量降低
人们对于长期（> 6 个月）适应低碳水化合物、高脂肪 (LCHF) 饮食如何影响健康、训练有素的个体的胰岛素信号知之甚少。本研究比较了葡萄糖耐量；骨骼肌葡萄糖转运蛋白 4 (GLUT4) 和胰岛素受体底物 1 (IRS1) 含量；以及代表主要能量途径 (3-羟基乙酰辅酶 A 脱氢酶、肌酸激酶、柠檬酸合酶、乳酸脱氢酶、磷酸果糖激酶、磷酸化酶) 的肌肉酶活性，这些酶活性代表了长期遵循 LCHF 或混合常量营养素 (Mixed) 饮食的训练有素的自行车运动员。在不同的日子里，进行了 2 小时口服葡萄糖耐量测试，并从禁食参与者的股外侧肌获取肌肉样本。与混合组相比，LCHF 组的葡萄糖耐量降低，因为在整个口服葡萄糖耐量测试过程中，血浆葡萄糖浓度明显较高，血清胰岛素浓度达到峰值的时间较晚（LCHF，60 分钟；混合，30 分钟）。各组之间的全身胰岛素敏感性无统计学差异（松田指数：LCHF，8.7 ± 3.4 vs. 混合，12.9 ± 4.6；p = .08）。GLUT4（LCHF：1.13 ± 0.24；混合：1.44 ± 0.16；p = .026）和 IRS1（LCHF：0.25 ± 0.13；混合：0.46 ± 0.09；p = .016）蛋白质含量在 LCHF 肌肉中较低，但酶活性无差异。我们得出结论，习惯于 LCHF 饮食的训练有素的自行车运动员与混合饮食的对照组相比，葡萄糖耐受性降低。较低的骨骼肌 GLUT4 和 IRS1 含量可能部分解释了这一发现。这可能反映了对习惯性葡萄糖可用性降低的适应，而不是病理性胰岛素抵抗的发展。
全身化疗期间骨骼肌的丧失是前过癌患者的存活率不良的预后
背景营养不良，体重减轻和肌肉浪费在前肠癌（食管，胃，胰腺，肝脏和胆管）的患者中很常见，并且与不良临床结局有关。然而，对于这些在化学疗法期间这些患者中发生的身体组成的变化及其影响及其影响临床结局，几乎不了解。患者和方法对2012年至2016年之间接受化疗的成年癌症患者进行了前瞻性研究。计算机断层扫描图像的横截面骨骼肌区域（SMA）和脂肪组织区域（ATA）在两个时间点[间隔118天（IQR 92 - 58天）]。使用配对t检验检查了SMA和ATA的纵向变化。肌肉减少症和低肌肉衰减（MA）使用已发表的切点定义。COX Pro-of-armentational危害模型用于估计关键预测因子的死亡率危害比率。结果总共包括225例过渡性癌症患者（男性中位66岁）。基线时，肌肉减少症为40％，49％的MA低，而62％的患有癌症恶病质。纵向分析（n = 163）显示SMA的显着降低[6.1 cm 2（3.9％）/100天，p <0.001]。与接受姑息化疗的患者相比，接受新辅助化学疗法治疗的患者在SMA和骨骼肌质量中的损失更大[6.6 cm 2（95％，固定间隔，CI：10.2至3.1），p <0.001和1.2 kg（95％ci：1.8至0.5），p <0.001和1.2 kg（95％至0.5），p <0.001，p <0.001。基线时肌肉减少症和低MA都不与降低的生存有关。SMA> 6.0％/100天（最高第四）独立预测接受姑息化疗的患者的总体存活率[危险比：2.66，（95％CI：1.42至4.97），p = 0.002]。结论患有前肢癌的患者，尤其是那些接受新辅助化疗治疗的患者，在化学疗法期间经历了肌肉的显着损失。高水平的SMA损失是通过姑息化疗治疗的患者的存活率降低的预后。稳定或增加肌肉质量和影响结果的多模式干预需要进一步研究。
一种量化骨骼肌和白色脂肪组织体内葡萄糖利用的方法
提出了一种定量方法，允许在肌肉中确定体内葡萄糖代谢，并提出了麻醉大鼠的白脂肪组织。将2-脱氧的示踪剂剂量[3 h]葡萄糖静脉注射到麻醉大鼠中，并在动脉血液中监测2-脱氧的浓度[3 h]葡萄糖。在30-80分钟后，对三个肌肉，比目鱼，伸肌长肌和表体chlearis，围角膜白色脂肪组织和大脑进行采样，并分析其2-脱氧[3H]葡萄糖6-磷酸盐的含量。该含量可能与同一时期内的葡萄糖利用有关，因为（1）已知2-脱氧[3H]葡萄糖的积分是已知的，并且（2）（2）（2）与经过实验剂中的运输和磷酸步骤相比，与葡萄糖在运输和磷酸步骤中相比，（2）校正因子对2-脱氧葡萄糖的类似效应。葡萄糖利用率（0.1胰岛素/毫升等离子体）或在Euglycapoomenty-Hyperinsulineminememic葡萄糖夹具期间（88个血浆胰岛素/ML）和48个H-Starved rats rats。的结果在定性和定量上与所研究组织的已知生理特征相对应。