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World File Search System骨骼肌
LGMDR21 iPSC 的疾病建模和基因校正阐明了 POGLUT1 在骨骼肌维持、再生和卫星细胞微环境中所起的作用
常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21 (LGMDR21) 是由蛋白质 O-葡萄糖基转移酶 1 (POGLUT1) 的致病变异引起的，该酶负责对 50 种哺乳动物蛋白质（包括 Notch 受体）中发现的特定表皮生长因子 (EGF) 重复序列进行 O-糖基化。先前的患者活检数据表明，Notch 信号传导受损、肌肉干细胞减少和分化加速可能与疾病病因有关。使用患者诱导的多能干细胞 (iPSC)、其校正同种型和对照 iPSC，基因表达谱分析表明 POGLUT1、NOTCH、肌肉发育、细胞外基质 (ECM)、细胞粘附和迁移的失调是相关通路。它们还表现出体外 POGLUT1 酶活性和 NOTCH 信号传导降低以及肌肉生成、增殖、迁移和分化缺陷。此外，体内研究表明植入、肌肉干细胞形成、PAX7 表达和维持显著减少，同时间质中错误定位的 PAX7 + 细胞百分比增加。使用 CRISPR-Cas9 切口酶对患者 iPSC 进行基因校正可挽救主要的体外和体内表型。这些结果证明了 iPSC 和基因校正在疾病建模和表型挽救中的功效，并提供了肌肉干细胞生态位定位、PAX7 表达和细胞迁移作为 LGMDR21 的可能机制参与的证据。
CRISPR-Cas9 产生的庞贝氏症敲入小鼠模型表现出早发性肥厚性心肌病和骨骼肌无力
婴儿型庞贝病 (IOPD) 是由溶酶体酸性 α-葡萄糖苷酶 ( Gaa ) 突变引起的，表现为快速进展的致命性心脏和骨骼肌病，而合成的 GAA 静脉输注不能完全缓解这种症状。目前可用的小鼠模型不能完全模拟人类 IOPD，而是表现出骨骼肌病和晚发型肥厚性心肌病。由于该模型带有 Cre-LoxP 诱导的小鼠 Gaa 基因外显子破坏，因此也不适用于基于基因组编辑的治疗方法。我们报告了一种新型小鼠 IOPD 模型，该模型利用 CRISPR-Cas9 同源重组生成，携带直系同源 Gaa 突变 c.1826dupA (p.Y609 * )，从而导致人类 IOPD，并早期出现严重肥厚性心肌病。我们证明了使用单链寡核苷酸供体的双 sgRNA 方法对 Gaa c.1826 基因座具有高度特异性，并且没有基因组脱靶效应或重排。心脏和骨骼肌缺乏 Gaa mRNA 和酶活性，并积累了高水平的糖原。小鼠表现出骨骼肌无力，但没有经历早期死亡。总之，这些结果表明 CRISPR-Cas9 产生的 Gaa c.1826dupA 小鼠模型重现了人类 IOPD 的肥厚性心肌病和骨骼肌无力，表明其可用于评估新型疗法。
1。识别Duchenne肌肉营养不良的新药物
divenne肌肉营养不良是由DMD基因突变引起的X连锁遗传肌肉疾病。肌营养不良蛋白稳定肌纤维的细胞膜，缺乏肌营养不良蛋白会导致骨骼肌和心脏的功能逐渐丧失，最终导致死亡。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
解剖学讲稿第 3 节：神经系统
解剖学讲义 第 3 节：神经系统 中枢神经系统：大脑和脊髓 神经系统在解剖学和功能上分为两部分，中枢神经系统（大脑和脊髓）和周围神经系统（神经节、12 对脑神经和 31 对脊神经）。周围神经系统 (PNS) 可进一步划分为躯体神经系统 (SNS)（整合对骨骼肌的控制）和自主神经系统 (ANS)（大部分情况下自动调节重要的内脏器官和系统）。大脑 在解剖学上，我们可以根据信息处理的方式将大脑分为六 (6) 个部分： 1. 大脑 2. 间脑 3. 中脑 4. 小脑 5. 脑桥 6. 延髓 右侧是大脑的中矢状切面，显示了人脑的各个区域和六个主要部分（红色圆圈数字），从信息处理的最高级别到最低级别。 1. 大脑 大脑是人脑中最大、最发达的区域（见上文），被认为是最高功能的中心。其主要功能包括： 对感官知觉的意识；对运动的自主控制（调节骨骼肌运动）；语言；性格特征；复杂的心理活动，如思考、记忆、决策、预测能力、创造力和自我意识。大脑由 5 个脑叶组成，以下是有关它们的一些基本信息：额叶 - 位于额骨内，是 5 个脑叶中最大、最复杂的脑叶，与人类的高级智力功能和行为方面有关。初级运动皮层控制身体骨骼肌的运动。顶叶 - 受颅骨顶骨保护，该脑叶主要负责解释和整合身体感觉输入。体感皮层与触觉、振动、温度和一般身体感觉的接收和感知有关。还涉及空间定向、运动协调、阅读、写作和数学计算。
草图
我的研究重点是研究与年龄相关疾病的致病机制，例如癌症和神经退行性疾病。专注于前列腺癌和具有性偏见的癌症，以及脊柱骨骼肌肉萎缩和肌萎缩性侧面硬化症，我的研究有助于表明：1）翻译后修饰（PTM）：磷酸化和精氨酸甲基化的功能促进蛋白的功能和刺激性的毒性，使蛋白质的毒性具有启发性，并具有刺激性的毒性。因为这些PTM具有治疗潜力； 2）外围组织：我们有助于表明骨骼肌有助于体重减轻，能量不平衡和神经元变性，损害通常是主要的，并且不是神经元功能障碍和损失的继发性，而骨骼肌是一种有价值的治疗靶向靶向组织； 3）基因表达的表观遗传失调：我们表明，表观遗传作者是由作为转录因子的疾病蛋白招募的，并有助于与年龄相关的疾病的发病机理。基于我们的工作，将两种化合物，胰岛素样生长因子1和β-激动剂（clenbuterol）转化为SBMA的II期临床试验。
相对于不同组织之间的核DNA量的线粒体DNA拷贝数差异
线粒体DNA是研究和诊断领域的广泛测试的遗传标记。尽管如此，对不同组织中其丰度和质量的了解仍然很少。为了获得有关mtDNA含量和质量的更深入的知识，我们研究了九个组织，包括血液，骨骼，脑，头发（根和轴），心肌，肝脏，肺，肺，骨骼肌，骨骼肌和颊粘膜，以及使用两个实时定量PCR的个体使用，具有不同的基于PCR的个体，具有不同的MTDNA和NDNA和NDNA的ndnna和NDNDNA。结果表明，nDNA的数量是估计个体组织中mtDNA量以及跨个体组织的较弱的替代物。尤其是头发显示出极大的变化，描绘了每个头发碎片的多个mtDNA分子的范围。此外，降解可能会导致PCR可用的片段更少。结果要求在下游基因分型测定之前平行确定mtDNA的数量和质量。