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World File Search System高尿酸
一种基于体外和体内建模的靶向尿酸转运蛋白1的新型尿素的系统
摘要：高尿酸血症已成为全球负担，随着相关代谢性疾病和心血管疾病的越来越多的患病率和风险。尿液疗法通过通过肾脏促进尿酸排泄，作为降低尿酸盐的重要疗法。但是，有效且安全的尿液疗法仍在迫切需要在诊所使用。在这项研究中，我们旨在建立体外和体内模型，以帮助发现新型的尿液治疗，并寻找有效的活性化合物，尤其是针对尿酸盐转运蛋白1（URAT1），这是肾脏处理尿酸稳态的主要尿酸盐转运蛋白。结果，对于初步筛选，使用非同位素尿酸摄取测定法在Hurat1稳固表达的HEK293细胞中评估了体外URAT1转运活性。在亚急性高尿症小鼠模型（亚hua）中评估了体内治疗效果，并在慢性高尿症小鼠模型（CH-HUA）中进一步确认。通过利用这些模型，获得化合物CC18002作为有效的URAT1抑制剂，IC 50值为1.69 µm，在亚hua和Ch-Hua小鼠中且降低的尿酸降低效应，与同一剂量的本茨溴酮相当。此外，CC18002处理不会改变黄嘌呤氧化还原酶（关键酶催化尿酸合成）的活性。综上所述，我们开发了一种新颖的筛选系统，包括针对URAT1的细胞模型和两种小鼠模型，以发现新型的尿液治疗。利用该系统，研究了化合物CC18002作为候选URAT1抑制剂治疗高尿酸血症。
甘油三酸酯 - 糖果和高尿素甘油三酸酯指数
摘要简介：动脉粥样硬化引起的冠状动脉疾病和中风是发病率和死亡率的原因，其特征是内皮功能障碍，钙化，动脉阻塞。尽管实施了针对药物治疗和血运重建的优化策略，但仍有重复事件的发生率很高。胰岛素抵抗的特征是胰岛素依赖性器官和组织中的胰岛素敏感性降低，这意味着动脉粥样硬化疾病的高风险。已经提出了甘油三酸酯糖指数来鉴定胰岛素抵抗。高尿酸血症会增加氧化应激，平滑肌细胞增殖和内皮损伤的促炎物质。目的：进行叙事书目审查以评估索引的作用
利尿剂（噻嗪类，环，钾持续）：评论
作为1,2,4-苯甲二嗪-1,1-二氧化物的衍生物，噻嗪类药物更准确地分类为苯甲二氮嗪。在不同化合物之间存在取代和杂环环的变化，但它们都共享一个未取代的磺酰胺基，类似于碳酸酐酶抑制剂。尽管它们保留了抑制碳酸酐酶的能力，但其利尿作用并不仅仅依赖于这种活性。在生理pH时，噻嗪类充当有机阴离子，由于其高蛋白结合和有限的肾小球过滤，因此必须通过肾脏有机阴离子转运蛋白通过肾脏有机阴离子转运蛋白进行主动分泌。尿酸与噻嗪类药物竞争为近端小管的分泌，可能导致高尿酸血症并引发易感个体的痛风。
痛风管理（第二版）
1. 痛风是一种由单钠尿酸盐 (MSU) 晶体沉积引起的疾病，伴有以下任何临床表现（当前或既往）：痛风发作、慢性痛风性关节炎或皮下痛风石。2. 并非所有高尿酸血症患者都会出现 MSU 晶体沉积或痛风。没有足够的证据推荐降尿酸疗法 (ULT) 来治疗无症状高尿酸血症。3. 痛风的可改变风险因素包括肥胖/超重、酒精、高果糖玉米糖浆、红肉、海鲜 [富含 n-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的鱼除外] 和药物，尤其是利尿剂。4. 可以通过健康的生活方式预防痛风，包括保持健康的体重、避免饮酒和坚持停止高血压的饮食方法 (DASH) 饮食。当使用利尿剂作为抗高血压药物以降低痛风风险时，如果可能，应使用替代药物代替利尿剂。 5. 在诊断和随访期间，应筛查与痛风相关的合并症，例如高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病和肾脏疾病（包括泌尿系统结石）。 6. 可使用 ACR-EULAR 2015 分类标准（参考 http://goutclassificationcalculator.auckland.ac.nz 或 https://www.mdcalc.com/acr-eular-gout-classification-criteria）根据临床特征和血清尿酸（SU）诊断痛风。评分≥8 表示患者患有痛风。 7. 所有痛风患者，包括患有慢性肾病（CKD）的患者，都应采用以 SU <360 μmol/L 为目标的达标治疗（T2T）策略。 8. 对于 ULT，别嘌呤醇是一线疗法（从低剂量开始，慢慢增加）。当别嘌呤醇禁忌或不耐受时，可以考虑使用非布索坦或促尿酸排泄剂。9. 痛风发作应及时充分地用秋水仙碱、非甾体抗炎药/环氧合酶-2 抑制剂或皮质类固醇治疗。药物的选择取决于患者的合并症。10. 开始 ULT 时，应至少使用 3 - 6 个月的痛风发作预防措施。首选方案是逐步增加 ULT 的剂量和/或同时使用秋水仙碱。
别嘌呤醇的可能影响和痴呆症的风险
阿尔茨海默氏病和痴呆症在全球范围内广泛关注，其次是身体和认知功能受损[7]。发现可能影响痴呆可能性的因素随着全球人群的年龄增长而变得越来越重要[8]。已经提出，高尿酸水平可能是痴呆和认知障碍的危险因素。从这种相关性得出的假设是别嘌醇可能具有抗氧化剂益处，并且可以通过降低尿酸水平来改变痴呆症的风险[9]。别嘌呤醇在更长的时间内使用已与痴呆症的风险增加有关，但数据仍然混合[10]。许多研究没有发现明显的影响或潜在的负面后果，而其他研究则指出了认知功能的潜在益处或降低痴呆症的风险[11，12]。由于这些不一致的结果，必须对现有数据进行彻底综合，以深入了解痴呆症风险和别嘌醇之间的联系。
果糖摄入对人体健康的影响
过量摄入果糖（主要通过加工食品和饮料）已成为重大的公共卫生问题，因为它与各种代谢紊乱有关。本综述探讨了果糖对人类健康的影响，重点关注其在肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、 2 型糖尿病、尿酸生成和氧化应激中的作用。果糖代谢不同于葡萄糖，主要发生在肝脏中，它绕过正常的胰岛素调节，通过从头脂肪生成导致脂肪合成增加。该过程导致非酒精性脂肪肝疾病的发展，并增加心血管疾病的风险。此外，果糖诱导的三磷酸腺苷耗竭会激活嘌呤降解，增加尿酸水平并加剧高尿酸血症。果糖代谢过程中活性氧的过量产生也会导致氧化应激，促进炎症和细胞损伤。通过综合最近的研究结果，本评论强调了调节果糖摄入量、实施公共卫生政策和改变生活方式以减轻这些不利影响的重要性。
肿瘤溶解综合征
肿瘤溶解综合征 (TLS) 是一种危及生命的肿瘤急症，发生在癌细胞自发分解或在开始细胞毒性化疗后分解并将其细胞内内容物释放到血液中时。大量释放的尿酸、钾和磷（在正常生理条件下会随尿液排出）可导致高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症。这些代谢紊乱会增加严重并发症的风险，包括急性肾损伤 (AKI)、心律失常、癫痫发作甚至死亡。TLS 是最常见的肿瘤急症，最常发生在患有急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的儿童中。TLS 通常可以预防；临床医生必须保持高度警惕并依靠有效的预防和治疗策略。本综述将为读者提供关于儿科肿瘤患者 TLS 的最新信息，包括其定义、常见风险因素、流行病学、病理生理学和临床后果，以及针对疑似或新诊断癌症儿童的预防和管理措施。
BRAFV600E患者的肿瘤裂解综合征...
肿瘤裂解综合征（TLS）是一种肿瘤学紧急状态，其特征是大量肿瘤细胞裂解，伴随着大量细胞内的胞内电解质和代谢产物过多释放到血液中，并且这种合成是自发地或对Sys-temic癌症治疗的响应（1-3）。tls导致代谢性疾病，例如高尿酸血症，低钙血症，高菌血症和高磷酸血症。这些代谢复杂性进一步导致临床毒性，例如肾衰竭，心律不齐和癫痫发作（1-3）。TLS通常与血液学恶性肿瘤有关，并且在具有化学敏感的实体瘤患者（例如种系肿瘤和小细胞肺癌（SCLC））（1-3）中很少发生。分子分析的最新发展已提出了基于基因组肿瘤亚分类的新概念。微卫星不稳定性高（MSI-H）表型存在于15％的早期转移性结直肠癌（CRC）（4，5）中。尽管许多研究都评估了微卫星不稳定性（MSI）作为MCRC中预后标记的作用，但MSI-H被认为是基于5-氟尿嘧啶治疗的益处的预测指标（5）及其对OUT-
Ensacove™ (ensartinib) – 新药批准
— Ensacove 组的中位 PFS 为 25.8 个月，Xalkori 组的为 12.7 个月（风险比 0.56，95% CI：0.40，0.79；p = 0.0007）。— 在进行主要 PFS 分析时，总体生存率结果尚不成熟。在对总体生存率进行最终分析时，Ensacove 和 Xalkori 之间没有统计学上显着差异（p = 0.4570）。Ensacove 组的中位 OS 为 63.2 个月，Xalkori 组的中位 OS 为 55.7 个月（风险比 0.88，95% CI：0.63，1.23）。• Ensacove 的警告和注意事项包括间质性肺病 (ILD)/肺炎；肝毒性；皮肤不良反应；心动过缓；高血糖；视力障碍；肌酸磷酸激酶升高；高尿酸血症；胚胎-胎儿毒性；和 FD&C 黄色 5 号（酒石黄）。•使用 Ensacove 最常见的不良反应（≥ 20%）是皮疹、肌肉骨骼疼痛、便秘、瘙痒、咳嗽、恶心、水肿、呕吐、疲劳和发热。•使用 Ensacove 最常见的 3-4 级实验室异常（≥ 2%）是尿酸升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、磷酸盐减少、γ-谷氨酰转移酶升高、镁升高、淀粉酶升高、钠降低、葡萄糖升高、血红蛋白降低、胆红素升高、钾降低和肌酸磷酸激酶升高。•Ensacove 的推荐剂量为每天口服一次 25 毫克，可与食物同服或空腹服用，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
针对酶的活性位点的黄嘌呤氧化酶的新型可逆抑制剂
摘要：黄嘌呤氧化酶（XO）是一种氟蛋白蛋白，可将低黄嘌呤氧化为黄嘌呤，然后再催化尿酸，同时产生反应性氧。XO的功能改变可能导致严重的病理疾病，包括引起痛风的高尿酸血症和组织的氧化损伤。这些发现促使研究旨在针对这种关键酶的活性。在一项虚拟筛查研究的过程中，旨在发现针对另一种氧化还原酶超氧化物歧化酶的新型抑制剂，我们鉴定了四种具有非纯碱结构的化合物，即ALS -1，-1，-8，-15和-28，能够直接抑制XO。其抑制作用机制的动力学研究允许将这些化合物定义为XO的竞争抑制剂。最有效的分子是ALS-28（K I 2.7±1.5 µm），其次是ALS-8（K I 4.5±1.5 µm），而有效的ALS-15（K I 23±9 µm）和ALS-1（K I 41±14 µm）。对接研究阐明了ALS-28的抑制活性的分子基础，这阻碍了酶腔通道的底物与动力学研究中观察到的竞争机制一致地进入底物。此外，从ALS -8，-15和-1的停靠姿势中出现的结构特征可能解释了相对于ALS -28的较低抑制能力。所有这些结构无关的化合物代表了有价值的候选物，以进一步阐述有希望的铅化合物。