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World File Search System鸟氨酸
对肠杆菌科的隔离和生化分析
该实验的目的是检测到致病性肠杆菌科（例如大肠杆菌和沙门氏菌）的存在，这对于评估消耗原始黄瓜的安全至关重要。此外，要深入了解黄瓜中肠杆菌科的发生。对十个黄瓜样品进行了微生物测试和生化测试。MacConkey琼脂上的条纹板法用于区分乳糖发酵罐和非乳糖发酵罐。根据Bergey的确定性细菌学手册中的指南，对细菌分离株进行了纯培养，并经过一系列的生化测试。基于微生物测试结果，所有黄瓜样品均对肠杆菌科呈阳性。60％的黄瓜样品含有乳糖发酵罐，发现40％的样品包含非乳糖发酵罐。一系列生化测试导致识别肠杆菌种类，例如肺炎克雷伯氏菌和柑橘类菌群。在十个样品中，从5个黄瓜样品中分离出肺炎肺炎，而只有1个黄瓜样品含有瓜霉菌的多样性。其他4个黄瓜样品是非乳糖发酵剂，需要鸟氨酸脱羧酶测试以确认肠杆菌科。黄瓜样品的大肠杆菌和沙门氏菌测试为阴性，这表明黄瓜是安全食用的。克雷伯氏菌肺炎被发现是黄瓜sativus中经常发生的肠杆菌科，过去进行的研究得到了这种结果。
被忽视的热带病和抗生素耐药性的预防
据报道，用于治疗非洲人类锥虫病（美拉胂醇）和利什曼病（五价锑剂、米替福新）的动基体在实地表现出不同程度的耐药性。动基体治疗往往尽可能采用联合疗法，例如用于治疗非洲人类锥虫病的硝呋替莫-依氟鸟氨酸联合疗法，或用于治疗利什曼病的五价锑剂加巴龙霉素/两性霉素 B 或米替福新，这些疗法的疗效和安全性受到密切监测。通过对用于治疗非洲人类锥虫病、恰加斯病和一些用于治疗内脏利什曼病的捐赠药物进行有控制的分发，世卫组织得以支持药物警戒系统，以密切监测这些药物的标准化使用、安全性和疗效。据报道，用于治疗麻风病的大多数药物（氨苯砜、利福平、氟喹诺酮类药物等）也出现了耐药性。全球麻风病消除规划可能是唯一一个有世卫组织明确指导监测抗菌素耐药性和哨点监测系统的被忽视的热带病规划。
靶向多胺生物合成刺激斑马鱼β细胞再生
摘要 1 型糖尿病 (T1D) 是一种以破坏产生胰岛素的 β 细胞为特征的疾病。目前，我们在如何逆转或预防 1 型糖尿病患者的 β 细胞损失方面仍然存在重大差距。之前对小鼠的研究发现，使用二氟甲基鸟氨酸 (DFMO) 药物抑制多胺生物合成可保留 β 细胞功能和质量。同样，用酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗非肥胖糖尿病小鼠可逆转糖尿病。这些动物研究的有希望的发现促成了两项独立临床试验的启动，这两项试验将重新利用 DFMO (NCT02384889) 或伊马替尼 (NCT01781975) 并确定对糖尿病结果的影响；然而，这些药物是否直接刺激 β 细胞生长仍然未知。为了解决这个问题，我们使用了斑马鱼模型系统来确定药理学对 β 细胞再生的影响。在诱导β细胞死亡后，用DFMO或伊马替尼处理斑马鱼胚胎。两种药物均未改变全身生长或外分泌胰腺长度。用伊马替尼处理的胚胎对β细胞再生没有影响；然而，令人兴奋的是，DFMO增强了β细胞再生。这些数据表明，药物抑制多胺生物合成可能是刺激糖尿病环境中β细胞再生的一种有前途的治疗选择。
发现RNA ADP核糖基化逆转酶揭示了可能针对有毒攻击的防御模块
摘要核酸ADP-核糖基化及其在催化和水解中的杂化酶在生命的所有王国中都普遍存在。然而，目前不Xpleder Xpled ，其在哺乳动物和细菌pH y生物学中的作用包括 - 植物间冲突。 R ecently, se v eral e xamples of enzymatic sy stems f or RNA ADP-ribosylation ha v e been identified, sho wing that all major types of RNA species, including messenger RNA, ribosomal RNA, and transfer RNA, can be targeted by ADP -ribosyltransf erases (ARTs) whic h at tac h ADP-ribose modifications either to nucle- obases, the backbone核糖或磷酸盐末端。 对于属于宏观域，ARH或Nadar Superf Amilies的RNA ADP-核糖基化的可抗性知之甚少。 在这里，我们表征了ADP-核糖基y drolase对RNA物种ADP-核糖基化的drolytic活性。 我们证明了Nadar ADP-核糖基Y drolase是唯一能够在磷酸末端RNA ADP-核糖基上不活跃的同时，唯一能够对鸟氨酸RNA RNA碱基ADP-核糖基化。 此外，我们揭示了含宏域的PARG酶是唯一具有具有2'-H y DRO Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl rNA ADP-核糖基催化催化催化sed b y pseudomonAsAsAsAsuginosa效应的特定和有效性的Drolase类型。 moreo ver，使用Rhsp2 /细菌作为e茎，我们证明了par g酶可以作为对抗Xins抗菌RNA-T的保护性免疫酶的作用。，其在哺乳动物和细菌pH y生物学中的作用包括 - 植物间冲突。R ecently, se v eral e xamples of enzymatic sy stems f or RNA ADP-ribosylation ha v e been identified, sho wing that all major types of RNA species, including messenger RNA, ribosomal RNA, and transfer RNA, can be targeted by ADP -ribosyltransf erases (ARTs) whic h at tac h ADP-ribose modifications either to nucle- obases, the backbone核糖或磷酸盐末端。对于属于宏观域，ARH或Nadar Superf Amilies的RNA ADP-核糖基化的可抗性知之甚少。在这里，我们表征了ADP-核糖基y drolase对RNA物种ADP-核糖基化的drolytic活性。我们证明了Nadar ADP-核糖基Y drolase是唯一能够在磷酸末端RNA ADP-核糖基上不活跃的同时，唯一能够对鸟氨酸RNA RNA碱基ADP-核糖基化。此外，我们揭示了含宏域的PARG酶是唯一具有具有2'-H y DRO Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl rNA ADP-核糖基催化催化催化sed b y pseudomonAsAsAsAsuginosa效应的特定和有效性的Drolase类型。moreo ver，使用Rhsp2 /细菌作为e茎，我们证明了par g酶可以作为对抗Xins抗菌RNA-T的保护性免疫酶的作用。
利用“全内”技术在肝细胞中进行离体/体内基因编辑...
肝脏是细胞和基因治疗以及基因编辑的首选器官，因为遗传性疾病众多且常常危及生命。已证明酪氨酸血症小鼠作为模型生物的 HDR 可以纠正该疾病，尽管不诱导 DSB 的同源重组效率非常低（Paulk 等人，2010 年；Junge 等人，2018 年）。在类似的小鼠模型中，通过流体动力学 DNA 注射（Yin 等人，2014 年）和非病毒 Cas9 mRNA 与腺相关病毒 (AAV) 载体介导的 HDR 模板递送相结合（Yin 等人，2016 年）证明了 CRISPR/Cas9 介导的表型拯救。AAV 载体已成为肝脏的基因递送载体，据报道在人体临床试验中具有令人印象深刻的治疗效果（Nathwani 等人，2014 年）。最近，在一个载体上编码化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 表达盒，在另一个载体上编码引导 RNA (gRNA) 和修复模板的双 AAV 载体系统的应用，逆转了新生小鼠鸟氨酸转氨甲酰酶基因的突变 ( Yang et al., 2016 )。这种体内基因编辑工具在两个载体上的分段归因于 AAV 的拟议包装尺寸限制，即 4.9 kb ( Grieger and Samulski, 2005 ) 至 5 kb ( Wu et al., 2010 )。两种不同的 AAV 载体共同递送是可行的，每种载体编码所需成分的一部分，这些成分在细胞内通过转剪、同源重组或内含肽重新结合（ Truong 等人， 2015 ），但在体内发生率较低（ Xu 等人， 2004 ）。
CTCF-DNA复合物的结构，包括所有11个锌指
CCCTC结合因子（CTCF）结合了其11个串联锌（ZF）DNA结合域的哺乳动物ChR量型的增强子和启动子的数十含量。除了12-15 bp的核序列外，某些CTCF结合位点还包含上游和 /或3'下游motifs。在这里，我们分别描述了人类CTCF重叠部分的两个结构，包括ZF1 – ZF7和ZF3 – ZF11与DNA的复合体中的ZF1-ZF7和ZF3 – ZF11，它们将核心序列与3'下游或5'上游基序一起结合在一起。像常规的串联ZF阵列蛋白一样，ZF1 – ZF7 fol-DNA的右手扭曲，每个填充物均占据并识别一个在DNA Major Grove中的三个碱基对的三重态。Zf8 pla ys独特的作用，充当跨DNA或gro的间隔物，并定位ZF9 – ZF11，使其与DNA进行交叉接触。我们将ZF1 – ZF7和ZF8 – ZF11的TW O子分组之间的差异归因于每个纤维内两个位置-6和-5处的残基，而ZF1-ZF7的残基和ZF8 – ZF8 – ZF8 – ZF8-ZF8 – ZF8 – ZF8的ZF1 – ZF7的残基和较小的残基。ZF8也富含碱性氨基酸，该氨基酸使盐桥允许在较小的含量中添加到DNA磷酸盐。较高的特异性Ar ginine-鸟氨酸和谷氨酰胺 - 腺嘌呤相互作用，用于ZFS的常规碱基相互作用位置在常规的碱基相互作用位置上进行补充，也适用于ZF9 – ZF11所采用的跨链相互作用。ZF1 – ZF7和ZF8-ZF11之间的差异可以比例化结构，并且可以促进高实用性CTCF结合位点的识别。
使用多重聚合酶链反应系统快速鉴定细菌，用于急性腹部感染
基于摘要的树突状细胞（DC）的免疫疗法已应用于胶质母细胞瘤（GBM）；但是，告知反应的生物标志物仍然对回应的理解仍然很差。我们在基于替莫唑胺的化学放疗后，研究了接受TFDC免疫疗法的患者，研究了替莫唑胺的化学疗法并确定预后因素的患者，研究了肿瘤融合的DC（TFDC）免疫疗法。纳入了28名GBM异氯酸盐脱氢酶（IDH）野生型（IDH-WT）的成年患者；给予127次TFDC疫苗注射（4.5±2.6次/患者）。GBM IDH-WT患者的5年生存率（24％）可观，验证了TFDC免疫疗法的临床活性，尤其是针对O 6-甲基鸟氨酸-DNA甲基转移酶（MGMT）非甲基化GBM（5年生存率：33％）。确定影响了用TFDC免疫疗法处理的GBM IDH -WT中总体生存（OS）的新因素，评估了临床参数，并进行了涉及转录组和外来分析的全面分子分析。MGMT启动子甲基化状态，肿瘤切除程度和疫苗参数（给药频率，直流和肿瘤细胞数以及融合比）与TFDC免疫疗法后的存活无关。老年以及术前和术后Karnofsky绩效状况与OS显着相关。肿瘤细胞中的HLA-A-A表达和缺乏CCDC88A，KRT4，TACC2和TONSL突变的缺乏与更好的预后相关。我们验证了TFDC免疫疗法对GBM IDH -WT的活性，包括化学抗性的MGMT启动子未甲基化病例。在GBM IDH -WT中预测TFDC免疫疗法功效的分子生物标志物的鉴定将促进3期试验中的设计和患者分层，以最大程度地提高治疗益处。
新闻稿 iECURE_IND_Draft_v10 FINAL (1)
费城——2024 年 4 月 4 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病。该公司今天宣布，其用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症的 ECUR-506 的新药临床试验 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。ECUR-506 将在 OTC-HOPE 研究中接受评估，研究对象为经基因确认的新生儿发病 OTC 缺乏症的男性新生儿。此前，英国药品和保健品管理局 (MHRA) 和澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 已批准 OTC-HOPE 研究开始。iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示：“通过此次 IND 批准，我们现在正在三个国家不同地理区域（美国、英国和澳大利亚）启动试验点，这将方便家庭参加这项具有里程碑意义的临床试验。” “我们正在努力开放试验场地，以便开始招募患者进行给药。该试验将接受来自世界各地的符合条件的新生儿发病 OTC 缺乏症男婴，我们希望通过这次试验看到积极的安全数据和疗效迹象。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实的新生儿发病 OTC 缺乏症的新生男性。该研究的主要目的是评估 ECUR-506 单剂量静脉注射后的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。 ECUR-506 项目是美国首个获准在婴儿身上进行研究的体内基因插入项目，也是 ARCUS® 核酸酶首次用于在临床中为功能性基因提供体内插入点。 iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“对于患有严重新生儿发病 OTC 缺乏症的新生儿，临床研究和治疗方案的需求非常大。”“对于许多孩子被诊断患有新生儿发病 OTC 缺乏症的家庭来说，肝移植是唯一的治愈选择，但它伴随着严重的风险，需要大量的免疫抑制疗法来防止移植排斥。 ECUR-506 代表着一种希望，即有可能让儿童在长期内产生功能性 OTC 酶，而无需移植。”“这一里程碑是我实验室 8 年多临床前研究的成果，旨在解决严重罕见肝脏代谢疾病的基因编辑策略，”Rose 医学博士 James M. Wilson 博士说。
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费城 - 2023年12月13日 - IECURE，Inc。，一家基因编辑公司，重点是开发体内基因插入突变 - 敏锐的基因插入或敲门，编辑疗法，用于治疗肝脏疾病的治疗疗法，以无需满足的重要需求，宣布了澳大利亚临床（TGA）（TGA）（CTGA）（CTGA）已批准（CTGA）（CTGA）已批准（Ctga）（CTGA）已批准（Ctga）（Ctga）（CTGA）已批准（Ctga）（CTGA）（CTGA）已批准（Ctga）。 （以前是GTP-506），这是一种用于治疗小儿（或新生儿）患者鸟氨酸经钙化酶（OTC）缺乏症的研究疗法。CTN批准代表了开始临床试验的第一个监管批准，预计将在2024年进行额外的批准。IECURE正在为全球，第一阶段1/2阶段1/2临床研究的地点准备地点，并预计在2024年的前半部分中启动了此类临床试验。“ TGA开始为OTC-HOPE研究开始临床试验的清除率是OTC缺乏症社区和IECURE团队的主要里程碑，” IECURE首席执行官Joe Truitt说。“ ECUR-506有可能恢复缺乏尿素循环中这种关键成分的婴儿中OTC酶的功能。当前的护理标准依赖于低蛋白质饮食，肾脏透析，使用氨清除剂以及对患有严重OTC的婴儿的最终肝移植。我们希望我们的方法对这些孩子来说是更好的选择。” OTC-HOPE研究是一项1/2阶段的第一阶段，对男婴，具有遗传确认的新生儿发作的OTC缺乏症。它主要是为了评估静脉注射剂量的ECUR-506的安全性和耐受性。次要目标是评估ECUR-506的药代动力学和功效。此外，探索性终点将评估特定疾病的标记，发展里程碑和生活质量。“很长时间以来，管理一个严重的OTC缺乏症的孩子除了肝移植以外别无选择。纽约治疗OTC缺乏症患者。“如果ECUR-506具有永久性使这些孩子能够创建健康的OTC酶的潜力，它可以使他们避免高氨水造成的重大神经系统和肝脏损害，或者高氨水造成肝脏移植。”在临床前研究中，ECUR-506的给药导致非人类灵长类动物的持久反应，高达28.2％的肝细胞在1年的时间点表现出人类OTC基因的表达。5％的酶活性阈值具有临床益处的潜力，如临床和转化神经病学史上发表的研究以前所确定的。分别在OTC缺陷的小鼠模型中，在新生小鼠中注射ECUR-506有效地插入了
新闻稿-iECURE_UK-CTA_v7_FINAL.pdf
费城——2024 年 3 月 6 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病，该公司今天宣布，英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 批准该公司的临床试验授权申请 (CTA)，将 OTC-HOPE 研究扩展到英国。OTC-HOPE 研究正在研究 ECUR-506，这是一种基于基因编辑的试验性疗法，用于治疗婴儿的鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。MHRA 批准的 CTA 是此前澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 批准开始 OTC-HOPE 研究的结果。 “ECUR-506 是有史以来第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入项目，随着我们继续推进 ECUR-506 首次人体给药，MHRA 和 TGA 对该项目充满信心，我们对此充满信心，”iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示。“在整个 2024 年，我们将继续与其他监管机构保持密切联系，寻求将 OTC-HOPE 研究扩展到更多地区。我们正在确保试验点准备好招募患者，并预计在未来几个月内启动试验点。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实患有新生儿发病 OTC 缺陷的新生男性。该研究主要旨在评估单剂量静脉注射 ECUR-506 后最多两个剂量水平的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“OTC 缺乏症是一种严重的遗传性代谢紊乱，在大多数严重情况下，需要肝移植。ECUR-506 如果获得批准，将作为一种替代治疗方法为受这种危及生命的疾病困扰的家庭带来希望。通过基因编辑，我们相信 ECUR-506 可以使这些儿童持久产生功能性 OTC 酶，从而提供持久的临床益处，并消除肝移植的需要和防止器官排斥所需的终生免疫抑制治疗。”关于 ECUR-506 iECURE 对其初始项目（包括 OTC 缺乏症）的基因编辑方法依赖于两种腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送，每种衣壳都携带不同的有效载荷。 ECUR-506 包含两个载体，一个是 ARCUS® 核酸酶载体，用于靶向已鉴定的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个是供体载体，用于插入所需的功能性 OTC 基因。iECURE 已从 Precision BioSciences 获得 ECUR-506 的 ARCUS 核酸酶许可。1 PCSK9 位点的切口可作为 OTC 基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供潜在途径。 ECUR-506 正在 OTC-HOPE 研究中进行研究，这是第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入计划。关于 OTC-HOPE 研究