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利用基于白蛋白结合域衍生亲和蛋白的强效药物偶联物靶向 HER2 表达肿瘤
摘要：白蛋白结合域衍生的亲和蛋白 (ADAPT) 是一类小型折叠工程支架蛋白，在靶向癌症肿瘤方面具有巨大前景。在这里，我们通过与白蛋白结合域 (ABD) 融合延长了 ADAPT 的体内半衰期，该蛋白靶向人表皮生长因子受体 2 (HER2)，并用高细胞毒性有效载荷 mertansine (DM1) 武装它，以研究其体外和体内特性。所得药物偶联物 ADAPT6-ABD-mcDM1 保留了与其预期靶标（即 HER2 和血清白蛋白）的结合。此外，它能够特异性地结合具有高 HER2 表达的细胞，被内化，并显示出强毒性，IC 50 值范围为 5 至 80 nM。相反，对于具有低 HER2 表达的细胞没有发现毒性作用。体内实验中，用 99m Tc 放射性标记的 ADAPT6-ABD-mcDM1 在大多数正常器官中的摄取率较低，主要排泄途径为肾脏。24 小时后肿瘤的摄取率为 5.5% ID/g，高于除肾脏外所有正常器官在此时间点的摄取率。通过预先注射过量的单克隆抗体曲妥珠单抗（在 HER2 受体上具有重叠表位）可阻断肿瘤的摄取。总之，基于亲和蛋白 ADAPT 平台的半衰期延长药物偶联物有望进一步发展为靶向癌症治疗。
用于二乙映射的规范定量值和盖按摩的效果
我们的目标是在老年人群中建立用于二晶的规范定量值，并评估盖子按摩的效果。方法：我们对22名年龄在54-90岁之间的参与者进行了一项前瞻性研究，该研究没有厄充言症状，没有临床撕裂性不稳定性，盖子异常，泪液系统损害或专利性乳房导管。单个核医学医师进行并假装进行了二乙烯仪表术。扫描协议涉及每只眼睛中99m TC-Pertechnetate的滴注，并用1分钟框架进行45分钟的扫描。盖子按摩和鼻窦清除操作，然后进行45分钟的扫描。结果：22个参与者的平均年龄为71.9 y。通过半清除时间（HCT）进行定量分析表明，中位前HCT为25.5 6 15.0分钟，全眼HCT为40.0 6 19.5分钟。年龄或性别与HCT之间没有关联。定性，44只眼中的29只（66％）似乎至少有1个延迟清除率的区域，在盖子按摩后23（79％）中指出，有改善。结论：我们报告了在无症状的老年人群中的二乙旋晶术的定量值，该人群在曲肉检测方面有正常发现。在定性检查中，放射性示波器过境的延迟率很高，这表明特异性较低。通过添加盖子按摩的新方法，错误的正率显着提高，并且该发现的优点的重要性进一步研究。
VISION 试验的 PSMA PET/CT 选择标准
Endocyte 成立于 1996 年，致力于开发针对叶酸受体的小分子药物偶联物和成像剂 ( 2 )。2012 年，Endocyte 与默克公司达成许可协议，共同开发针对铂耐药性卵巢癌的叶酸靶向治疗诊断药物。两年后，Endocyte 获得了人用药品委员会的积极意见，同意有条件上市许可，将叶酸靶向小分子药物偶联物与用于患者选择的伴随 SPECT 诊断相结合。不久之后，Endocyte 撤回了有条件上市许可申请，因为 III 期试验未能通过预定的无效性分析。在同一时期，Endocyte 扩大了其产品组合，包括前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 靶向治疗诊断药物，并启动了一项 I 期试验，研究 PSMA 靶向小分子药物偶联物和基于 99m Tc 的 PSMA 靶向 SPECT 示踪剂对前列腺癌的治疗 ( 3 )。在分析叶酸靶向治疗诊断试验 ( 4 ) 的失败时，Endocyte 重组了组织并探索许可机会。利用公司在治疗诊断和患者选择方面的历史，以及对 PSMA 靶向放射性配体治疗潜力日益增长的认识，Endocyte 于 2017 年 10 月与 ABX GmbH 达成 177 Lu-PSMA-617 的全球许可协议。随后，该团队迅速启动了 III 期试验“177 Lu-PSMA-617 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌”(VISION)。 Endocyte 决定使用 68 Ga-PSMA-11 PET/CT 进行患者选择，并与 Telix 达成供应协议，在未进行 68 Ga-PSMA-11 PET/CT 的站点使用其 PSMA-11 试剂盒。
PSMA 靶向成像和治疗的现状
目前，前列腺癌的发病率不断上升，已成为男性健康的一大威胁。前列腺癌患者的检测、分期和随访都离不开形态学或磁共振成像（MRI），但这些并不能完全满足诊断和患者管理的需要。特别是由于诊断较晚，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者通常生存率较低，且进一步有效治疗的选择较少。前列腺特异性膜抗原（PSMA）因其在前列腺癌细胞上过表达，在成像和诊疗领域的应用引起了人们的兴趣。几种PSMA放射性配体已被开发用于前列腺癌的成像和治疗。许多临床试验已经评估了这些放射性核素药剂的有效性和安全性，并显示出对已经用尽其他标准治疗方案的患者有希望。迄今为止，已经开发出几种针对 PSMA 的小化合物，68 Ga-PSMA-11 和 18 F-DCFPyL 已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于前列腺癌成像。111 In 或 99m Tc 标记的 PSMA 配体可以指导外科医生寻找放射性转移性淋巴结，而 177 Lu 或 225 Ac 标记的 PSMA 配体可用于内部放射治疗。此外，一些用于治疗应用的分子正在进行不同阶段的临床试验。在这篇综述中，我们介绍了目前在前列腺癌中使用 PSMA 靶向成像和治疗诊断的观点。随着 PSMA 靶向成像和治疗正在成为前列腺癌患者的标准治疗，我们强调将核医学医师整合到多学科肿瘤学团队中的重要性。
在区分特发性帕金森氏病和帕金森氏症症状
抽象的目标诊断运动障碍可能具有挑战性，因为它们与其他神经退行性和基底神经节疾病的类似临床表现，例如特发性帕金森氏病（IPD），基本震颤（ET），血管帕金森氏症，帕斯科派帕金森氏症，多个系统萎缩（MSA）（MSA），以及渐进性超级努力（Palsranuclear Pals）。Technetium- 99m标记的Tropane衍生物（99mtc-Trododat-1）成像可以帮助诊断帕金森氏病在早期诊断帕金森氏病，以帮助早期开始治疗。当前的研究旨在评估99mtc-Trododat-1成像在区分IPD和Parkinson-Plus综合征（PPS）中的作用。材料和方法我们分析了38名患者，转交给了我们部门进行99mtc-TrodotaT成像。这些患者在我们研究所的运动障碍诊所中进行了彻底评估，并可以诊断出IPD，Hoehn和Yahr（H＆Y）阶段I/ II（N¼28）或PPS（PSP [N¼06]和MSA [N¼04]）。纹状体摄取比（SUR），并对数据进行了统计分析。结果IPD，PSP和MSA组的平均年龄分别为56.5 12.15、65.2 11.1和51.2 3.9岁。在定性评估中，与尾状核相比，所有患者在99MTC-Trodot成像上的纹状体摄取降低降低，甲虫摄取量的降低较大。在半定位评估中，平均总SUR为0.58 0.27、0.53 0.31和0.91 0.20，IPD，PSP和MSA组分别为0.20。PSP组的总SUR最低，其次是IPD，但MSA的SUR相对较高，尽管差异在统计学上并不重要。在IPD患者组中，25/28例患者（89.3％）经历了更大的
脑灌注 SPECT 中最小计数的影响
脑灌注 SPECT 图像中每像素的计数取决于给药剂量、采集时间和患者状况，有时在日常临床研究中会变得较低。本研究的目的是评估不同采集计数对定性图像和统计成像分析的影响，并确定准确检查所需的最小计数。方法：我们进行了一个脑幻像实验，模拟 99m Tc-乙基半胱氨酸二聚体的正常积累，大脑摄取率为 5.5%。SPECT 数据是在连续重复旋转中采集的。通过改变添加的旋转次数，创建了十种具有不同采集计数的 SPECT 图像。我们使用了归一化均方误差和视觉分析。对于临床研究，我们使用了 25 名患者的图像。图像是通过连续重复旋转获取的，我们通过将旋转次数从 1 变为 6 来创建具有不同采集计数的 6 幅脑部图像。对比噪声比是根据灰质和白质感兴趣区域内的平均计数计算得出的。此外，严重程度、范围和疾病特定区域的比例被评估为统计成像分析的指标。结果：对于幻像研究，归一化均方误差曲线趋于从大约 23.6 个计数/像素收敛。此外，视觉评分显示，23.6 个计数/像素或更少的图像几乎无法诊断。对于临床研究，对比噪声比在 11.5 个计数/像素或更少时显著下降。严重程度和范围趋于随着采集计数的减少而增加，在 5.9 个计数/像素时显著增加。另一方面，不同采集计数之间的比率没有显著差异。结论：在对体模和临床研究进行综合评估的基础上，我们认为每像素 23.6 个计数或更多是维持定性图像质量和准确计算统计成像分析指标所必需的。
对99mtc-Pertechnetate甲状腺吸收的定量分析，具有大型CZT伽马摄像机：SPECT/CT和Planar获取之间的可行性和比较
摘要目的：这项研究的主要目的是评估大型现场镉泰特脲（CZT）摄像机在单个photon发射计算机断层扫描（SPECT）图像（SPECT）图像上估计甲状腺摄取（TU）的能力，而与平面相比，与平面校正相比，与平面相比，与平面相比，与平面相比，与平面相比，与平面相比，与平面相比，与平面相比，与平面相比，这是一系列23个对定对不到的。次要目标是确定示踪剂给药的辐射剂量和其他计算机断层扫描（CT）扫描。方法：使用甲状腺幻影，用于平面，Tomo-AC和Tomo-NoAC图像确定跨校准因子。然后，在5个拟人化幻像上进行以甲状腺为中心的平面和SPECT/CT，活性在0.4至10 MBQ上进行，在服用79.2±3.7 MBQ后[99m TC] TC] - 特雷切酸酯的23例患者。我们估计拟人化幻象的绝对甲状腺活性（ATHA）和患者的TU。辐射剂量还使用国际放射学保护委员会（ICRP）报告和VirtualDose TM CT软件确定。结果：对于Planar，Tomo-AC和Tomo-NoAC图像，跨校准因子分别为66.2±4.9、60.7±0.7和26.5±0.3计数/（MBQ S）。对平面，Tomo-AC和Tomo-NoAC图像的理论和估计的ATHA在统计上高度相关（r <0.99; p <10 –4），理论ATHA和估计的ATHA之间的相对百分比差异为（8.6±17.8）（8.6±17.8），（8.6±17.8），（-1.3±5.2）和（-1.3±5.2）和（12.8±5.7±5.7）％，相应相差。有效和您的ROID吸收剂量分别为（0.34 ct + 0.95 nm）MSV和（3.88 ct + 1.74 nm）MGY。基于不同图像对（平面与Tomo-Ac，Planar vs Tomo-Noac和Tomo-Ac vs Tomo-Noac）之间的TU进行比较显示出统计学上很重要的相关性（r = 0.972、0.961和0.961和0.935； p <10 –3）。结论：在新一代CZT大型摄像机上使用平面和SPECT/CT获取的ATAS估计是可行的。此外，在Spect/ct
psma pet/ct上的suvmax之间的强相关性...
前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET用于选择复发前列腺癌患者进行转移指导的治疗。使用放射性手术（RGS）可以实现一种手术方法，并使用液位验证可追踪可获得放射性信号的病变。为了指导患者选择救助手术，我们研究了术前PSMA PET/CT病变的SUV最大值与使用液位G -probe测量的术中计数/S之间的相关性。方法：基于前瞻性，单臂和单中心可行性研究的第二ARY分析（NCT03857113）。患者（n 5 29）包括先前的治疗疗法后具有生化复发的患者，并包括术前PSMA PET/CT的骨盆内最多3个暗示性病变。在手术前6 mo内接受雄激素剥夺治疗的患者被排除在外。 所有患者在手术前接受了99m TC-PSMA-I和S 1 D的静脉注射。 使用液位G -probe实现了放射线。 使用Spearman等级相关系数（R s）确定 cor关系。 亚组分析基于中位SUV最大。 结果：在PSMA PET/CT图像上总共可见33个病变，总体SUV最大为6.2（四分位间范围[IQR]，4.2 - 9.7）。 RGS促进了31个病变的去除。 中位数为/s的体内为134（IQR，81 - 220）和109（IQR，72 - 219）ex Vivo。 值的强度与SUV最大值相关（分别为R S 5 0.728和0.763； P，0.001）。在手术前6 mo内接受雄激素剥夺治疗的患者被排除在外。所有患者在手术前接受了99m TC-PSMA-I和S 1 D的静脉注射。使用液位G -probe实现了放射线。cor关系。亚组分析基于中位SUV最大。结果：在PSMA PET/CT图像上总共可见33个病变，总体SUV最大为6.2（四分位间范围[IQR]，4.2 - 9.7）。RGS促进了31个病变的去除。中位数为/s的体内为134（IQR，81 - 220）和109（IQR，72 - 219）ex Vivo。值的强度与SUV最大值相关（分别为R S 5 0.728和0.763； P，0.001）。基于SUV最大值少于6的中位数SUV最大值的亚组分析，其在体内与数值信号（R S 5 0.382; P 5 0.221）或信号对靠近地面的比例没有统计学上的显着相关性（R S 5 0.221）或与6个统计数字相关（r s 5 0.245; P 5 0.442），而SUV Maxi则是6或SUV 6或更大的SUV。相关性（R S 5 0.774 [P，0.001]和R S 5 0.647 [P 5 0.007]）。 结论：我们的发现表明，PSMA PET/CT上的SUV Max与手术脱水探针记录的读数之间存在直接关系，从而表明SUV最大可用于选择PSMA RGS患者。 对于更明确的亚组定义，对于治疗建议，需要进一步的研究以验证当前的发现。基于SUV最大值少于6的中位数SUV最大值的亚组分析，其在体内与数值信号（R S 5 0.382; P 5 0.221）或信号对靠近地面的比例没有统计学上的显着相关性（R S 5 0.221）或与6个统计数字相关（r s 5 0.245; P 5 0.442），而SUV Maxi则是6或SUV 6或更大的SUV。相关性（R S 5 0.774 [P，0.001]和R S 5 0.647 [P 5 0.007]）。结论：我们的发现表明，PSMA PET/CT上的SUV Max与手术脱水探针记录的读数之间存在直接关系，从而表明SUV最大可用于选择PSMA RGS患者。对于更明确的亚组定义，对于治疗建议，需要进一步的研究以验证当前的发现。
社论：无机药物设计与合成的新策略
金属离子不仅在生物学中发挥关键作用，还广泛用于诊断和治疗剂。临床应用的例子包括用作 MRI 造影剂的钆配合物、用作成像剂的锝-99m 配合物和铂基抗癌剂药物。超过 50% 的癌症治疗使用 DNA 靶向铂类药物，无论是单独使用还是联合治疗。尽管它们在临床上取得了巨大的成功，但它们也存在一些缺点，包括因剂量相关毒性和耐药性出现而产生的严重副作用。这些局限性激发了人们对铂和非铂金属配合物的研究，其作用方式与铂类药物不同。因此，人们设计和开发了存在于元素周期表中的金属化合物，用于治疗从癌症（例如 Ru、Gd、Ti、Ge、V 和 Ga）到糖尿病（V 和 Cr）再到传染病（Ag、Cu 和 Ru）等一系列疾病。每种金属都有独特的特性，例如氧化还原电位和配体交换动力学。因此，金属中心的选择和配体的设计对新药物的治疗效果和作用机制起着至关重要的作用（ Hanif and Hartinger，2018 ）。本期特刊“无机药物设计与合成的新策略”汇集了六篇关于金属药物发现和开发领域最新进展的文章。半夹心金属芳烃支架具有可操纵的特性，可以优化分子的类药特性。这类化合物近年来引起了人们的极大兴趣。Mokesch 等人报道了一系列新型的 2-苯基苯并噻唑衍生物半夹心 Ru II 和 Os II 配合物。Ru II 和 Os II 配合物在低 µ M 范围内表现出抗癌活性。用作配体的 2-苯基苯并噻唑衍生物的效力至少比金属环低一个数量级。本文报道了金属环的水稳定性、与小生物分子的相互作用、细胞积累以及诱导细胞凋亡/坏死。代表性 Ru II 复合物的荧光显微镜显示其在溶酶体和其他亚细胞区室中积累量很高。分子靶向药物在改善抗癌剂的不良副作用和毒性方面表现出巨大的潜力。靶向药物识别并结合癌细胞表面与健康细胞相比过度表达的受体。在这方面，已广泛探索在各种肿瘤中过度表达的表皮生长因子受体 (EGFR)。Li 等人用抑制 EGFR 的 4-苯胺基喹唑啉衍生物对 Pt II 三联吡啶复合物进行了功能化。抗癌 Pt II 化合物表现出多种 DNA 相互作用模式，是强效的 EGFR 抑制剂。这些结果对于未来设计多靶向药物非常令人鼓舞。