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去泛素酶在心脏病中的作用
缩写：AAC：腹主动脉肿块； CVB3：Coxsackie病毒B3； CYLD：囊肿症； DCM：扩张的心肌病； DM：糖尿病； DUSP1：双重特异性磷酸酶1； EGFR：表皮生长因子受体； ER：内质网； FSTL1：卵泡样蛋白1； GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4； HAUSP：疱疹病毒相关的泛素特异性蛋白酶； HIF-1α：低氧诱导因子-1α； I/R：缺血再灌注； JAMMS：JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶； KDM3A：赖氨酸特异性脱甲基酶3a; mettl3：类似甲基转移酶的3; MI：心肌梗塞； MIDYS：MIDYS家庭主题与含有新颖的配音家庭的泛素互动； MJD：Machado Joseph病蛋白； NAD +：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； OTU：卵巢肿瘤相关的蛋白酶；耳鼻蛋白：具有线性链接特异性的OTU去泛素酶； PAC：肺动脉连接； RHD：风湿性心脏病； RVH：右心肥大； SERCA2A：SARCO/内质网Ca2 + -ATPase； sirt：sirtuin; Slim1：骨骼肌lim蛋白1； STAT3：转录3的信号换能器和激活因子； T2DM：type2糖尿病； TAC：跨动脉缩空； TAK1：转化生长因子激活的激酶1； UCHS：泛素C末端水解酶； USP：泛素特异性蛋白酶； YB-1：Y-box结合蛋白-1。
RSC化学生物学
选择性抑制剂。因此，需要采用替代方法来推进与半胱氨酸以外的残基结合的小分子调节剂。8,9 硫（VI）-氟化物交换（SuFEx）化学已显示出作为合成可点击中心 10 和化学生物学平台的巨大前景，在药物发现中具有重要的应用价值。11,12 特别是，已证明掺入小分子配体的磺酰氟和氟硫酸盐亲电弹头可以位点选择性地修饰细胞中不同蛋白质的多个残基，包括酪氨酸、赖氨酸和丝氨酸。11,12 尽管组氨酸在蛋白质活性位点中占主导地位，但其靶向性研究相对不足，1,9 由于其两性性质，通常充当酸碱催化剂，或作为 RNA/DNA 结合蛋白中的催化亲核试剂。13,14 组氨酸在蛋白质结合位点中也经常靠近药物和类药物分子。 15 共价 ATP 模拟物 5 0 -氟磺酰基苯甲酰 5 0 -腺苷 (FSBA) 优先标记酪氨酸和赖氨酸，此前已发现它偶然与线粒体 F 1 -ATPase 酶中的组氨酸残基结合。16 还发现，一种功能重要的组氨酸与鼠伤寒沙门氏菌 5-磷酸核糖基-α-1-焦磷酸 (PRPP) 合成酶的结合口袋中的 ATP 相互作用，并被 FSBA 标记。17 这些偶然的发现证明了磺酰氟修饰组氨酸侧链的潜力，18
中链脂肪酸通过免疫调节受体GPR84
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏。coxsackievivirus B3（CVB3）感染和黑色素瘤分化相关蛋白5依赖性（依赖MDA5）抗病毒反应与T1D发育有关。IFIH1中的突变（编码为MDA5）与T1D易感性相关，但是这些突变如何促进T1D尚不清楚。Utilizing nonobese diabetic (NOD) mice lacking Ifih1 expression ( KO ) or containing an in-frame deletion within the ATPase site of the helicase 1 domain of MDA5 (Δ Hel1 ), we tested the hypothesis that partial or complete loss-of-function mutations in MDA5 would delay T1D by impairing proinflammatory pancreatic macrophage and T cell responses.在雌性点头和KO小鼠中开发的自发T1D类似，但在δHEL1小鼠中显着延迟，这可能部分是由于髓样衍生的抑制细胞同时增加。有趣的是，与点头小鼠相比，KO雄性小鼠自发性T1D增加了。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。 此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。 我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。
MDA5依赖性反应有助于自身免疫性糖尿病进展和阻碍
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏。coxsackievivirus B3（CVB3）感染和黑色素瘤分化相关蛋白5依赖性（依赖MDA5）抗病毒反应与T1D发育有关。IFIH1中的突变（编码为MDA5）与T1D易感性相关，但是这些突变如何促进T1D尚不清楚。Utilizing nonobese diabetic (NOD) mice lacking Ifih1 expression ( KO ) or containing an in-frame deletion within the ATPase site of the helicase 1 domain of MDA5 (Δ Hel1 ), we tested the hypothesis that partial or complete loss-of-function mutations in MDA5 would delay T1D by impairing proinflammatory pancreatic macrophage and T cell responses.在雌性点头和KO小鼠中开发的自发T1D类似，但在δHEL1小鼠中显着延迟，这可能部分是由于髓样衍生的抑制细胞同时增加。有趣的是，与点头小鼠相比，KO雄性小鼠自发性T1D增加了。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。 此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。 我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。
通过反相蛋白阵列 (RPPA) 分析肺腺癌的代谢蛋白质组，强调线粒体是治疗目标
尽管针对致癌驱动因素和免疫检查点抑制剂的疗法取得了成功，但肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管代谢酶为治疗提供了额外的靶点，但肺腺癌的精确代谢蛋白质组尚不清楚，阻碍了其临床转化。在此，我们使用反相蛋白阵列量化 128 个肿瘤和配对的肺腺癌非肿瘤邻近组织中糖酵解酶、丙酮酸氧化、脂肪酸代谢、氧化磷酸化、抗氧化反应和蛋白质氧化损伤的变化，以分析代谢蛋白质组。脂肪酸氧化、氧化磷酸化和抗氧化反应的线粒体蛋白的稳态水平是肺腺癌患者生存和/或疾病复发的独立预测因子。接下来，我们讨论了 ATPase 抑制因子 1（氧化磷酸化的生理抑制剂，是疾病复发的独立预测因子）的过度表达预防转移性疾病的机制。我们强调，IF1 过度表达会促进肺腺癌细胞更脆弱、侵袭性更低的表型。最后，作为概念验证，我们在患有肺腺癌的小鼠中研究了针对脂肪酸同化或氧化与氧化磷酸化抑制剂联合治疗的治疗潜力。结果表明，与顺铂治疗相比，这种治疗方法显著延长了小鼠的寿命，并为小鼠提供了更好的福利，支持将线粒体活动作为肺腺癌患者治疗的目标。
Rlip 蛋白：COVID-19 的潜在靶点
2020 年 1 月 30 日，世界卫生组织宣布 COVID-19 疫情为国际公共卫生紧急事件。鉴于疫情影响日益扩大，人们对寻找治疗感染或住院的 COVID-19 患者的潜在靶点非常感兴趣。已经对现有药物进行了治疗研究，这些药物因国家而异，包括抗疟药、抗病毒药和恢复期血浆。然而，其中许多药物对于降低死亡率无效，或者只能缩短住院患者的 COVID-19 疾病的严重程度或持续时间。因此，正在研究治疗 COVID-19 的其他替代方法。其中一个感兴趣的靶点是网格蛋白依赖性内吞作用 (CDE)。网格蛋白依赖性内吞作用是病毒进入细胞的最常见机制。然而，迄今为止尚无关于针对 COVID-19 的 CDE 抑制策略的发表研究。其中一个靶点是 Rlip 或 RLIP76（人类基因 RALBP1，18p11.22）。Rlip 具有众多功能，其中包括一种应激保护性、Ral 调节的巯基尿酸途径 ATPase，可转运亲电毒素的谷胱甘肽-亲电试剂结合物，这些亲电毒素是巯基尿酸的前体，在 γ-谷氨酰转移酶去谷氨酰化之前发生。Rlip 还受几种 G 蛋白的调控，这些 G 蛋白协调细胞、细胞器、膜、细胞骨架、大分子和其他小分子的运动。先前的研究已将 Rlip 与多种病毒性疾病的发病机理联系起来。在本文中，我们想提出 RLIP76（Rlip 或 RALBP1）可能是治疗 SARS-CoV-2 病毒感染的新靶点。
Bafilomycin A1 通过破坏依赖铁的内溶酶体系统诱导结肠癌细胞死亡
晚期内溶酶体区室通过调节溶酶体活性（对细胞增殖和自噬最后阶段的细胞成分降解至关重要）在癌细胞代谢中起着至关重要的作用。调节晚期内溶酶体功能代表了癌症治疗的新目标。在本研究中，我们研究了液泡 H + - ATPase 抑制剂 bafilomycin A1 (BA1) 对结肠癌和正常结肠成纤维细胞 (CCD-18Co) 细胞的影响。我们发现极低浓度 (~ 2 nM) 的 BA1 选择性地诱导结肠癌细胞死亡。这种细胞毒性与溶酶体应激反应和铁稳态失调有关。BA1 治疗导致内溶酶体系统发生显著改变，包括溶酶体数量和大小增加、溶酶体膜通透性增加和自噬通量阻断。这些变化伴随着内质网应激和脂滴积聚。此外，BA1 降低了细胞内 Fe 2+ 水平，使用 FerroOrange 测量。值得注意的是，补充柠檬酸铁 (III) 可挽救细胞免于 BA1 诱导的死亡。这些发现表明，BA1 诱导的溶酶体功能障碍会损害铁稳态，最终导致结肠癌细胞死亡。我们的研究结果强调了以溶酶体功能和铁稳态为靶点作为结肠癌新治疗策略的潜力，为更有选择性和更有效的治疗铺平了道路。
识别和开发破伤风
OBG样ATPase 1（OLA1）蛋白具有GTP和ATP水解活性，对细胞生长和存活至关重要。人类OLA1基因地图与染色体2（基因座2Q31.1），靠近titin（TTN），与家族性扩张性心肌病（DCM）有关。在这项研究中，我们发现与非耐产性心脏（NF）相比，人类心脏组织（HF）的OLA1表达显着下调。使用Sanger测序方法，我们表征了人类OLA1基因，并在失败心脏和非释放心脏的患者中筛选了OLA1基因的突变。在失败和非失败的心脏患者中，我们发现了OLA1基因中的15种不同突变，包括两次横向，一个替代，一个缺失和11个过渡。除非非同义5144a> g，所有突变都是内含子的，在OLA1基因的外显子8中导致254tyr> cys。 进一步，对这些突变的单倍型分析表明，这些单核苷酸多性性（SNP）相互关联，从而导致特异性单倍型。 此外，为了筛选254tyr> Cys点突变，我们开发了一种经济高效的基因筛选PCR检验，可以区分纯合（AA和GG）和杂合（A/G）基因型。 我们的结果表明，该PCR测试可以有效地筛选出使用易于访问的细胞或组织（例如血细胞）在人类患者中与OLA1突变相关的心肌病的筛查。 这些发现对心肌病的诊断和治疗具有重要意义。所有突变都是内含子的，在OLA1基因的外显子8中导致254tyr> cys。进一步，对这些突变的单倍型分析表明，这些单核苷酸多性性（SNP）相互关联，从而导致特异性单倍型。此外，为了筛选254tyr> Cys点突变，我们开发了一种经济高效的基因筛选PCR检验，可以区分纯合（AA和GG）和杂合（A/G）基因型。我们的结果表明，该PCR测试可以有效地筛选出使用易于访问的细胞或组织（例如血细胞）在人类患者中与OLA1突变相关的心肌病的筛查。这些发现对心肌病的诊断和治疗具有重要意义。
细菌鞭毛对沙门氏菌介导的肿瘤疗法的免疫原性
基因工程沙门氏菌伤寒沙门氏菌是针对病原体和癌症的预防性和治疗方法的有效载体。这是基于支持强烈免疫反应的有效辅助性。沙门氏菌的生理学知之甚少。它简化了增强的免疫刺激特性和安全特征的工程，因此，在临床应用中衰减和效率之间达到了适当的平衡。沙门氏菌的主要毒力因子是脂脂。它也是一种与宿主免疫细胞的细胞外和细胞内受体识别的强烈病原体相关的分子模式。同时，它代表了严重的代谢负担。因此，细菌进化了控制体内纤维合成的紧密调节机制。在这里，我们系统地研究了沙门氏菌在体外和体内小鼠癌模型中的各种链球菌突变体的免疫原性和辅助性。我们发现缺乏特异性ATPase Flihij或内膜环FLIF的突变体显示出最大的刺激能力和最强的抗肿瘤作用，同时在体内保持安全。扫描电子显微镜揭示了δ液和δ频IHIJ突变体中存在外膜囊泡。最后，δ液和δ-氟IHIJ突变与先前描述的衰减和免疫原性背景菌株SF 102的组合表现出对高度抗性癌细胞系Renca的强效。因此，我们得出的结论是，操纵叶叶菌的生物合成具有巨大的高度和多功能沙门氏菌载体菌株的巨大潜力。
染色体3Q Amplicon编码...
蛋白质的分泌物蛋白质通过高尔基体从内质网流到质膜到质膜（5）。高尔基体中的分泌囊泡生物发生是涉及膜曲率，货物载荷和囊泡分裂的多步过程。每个步骤均由含有RAB家族成员的多蛋白复合物，ADP核糖基化因子，高尔基磷脂蛋白3（Golph3）和其他效应子（6-8）调节。这些复合物是由跨膜高尔基脚手架锚定在高尔基膜上的，该跨膜脚手架组织了专用于常见任务的客户蛋白（9）。高尔基脚手架蛋白上调，p53损失坐标是分泌驱动因素在p53缺陷型癌细胞中的作用（10，11）。因此，致癌突变通过高尔基体驱动分泌，以配合高尔基体中的分泌囊泡生物发生。鉴于有证据表明，染色体扩增子上的基因合作以协调共同的生物学过程（12），我们在这里假设染色体肿瘤的分泌囊泡生物创造的多阶段过程以建立高度的分泌状态。我们鉴定了一个3Q染色体区域，该区域在不同的肿瘤类型中得到扩增，并编码分泌囊泡生物发生的多个调节剂，包括高尔基脚手架Golgi Golgi积分膜蛋白4（GOLIM4）及其客户蛋白ATP蛋白ATP蛋白ATP蛋白ATP CA 2+