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sarco/内质网Ca2+-ATPase（SERCA）活性是V（d）J重组
全基因组CRISPR/CAS9屏幕鉴定出ATP2A2，该基因编码sarco/ca 2+ -ATPase（SERCA）2蛋白，对V（d）J重组很重要。SERCAS是ER跨膜蛋白，可将Ca 2+从胞质液泵入ER管腔中，以维持ER Ca 2+储层并调节胞质Ca 2+依赖性过程。在PERB细胞中，SERCA2的丢失导致V（D）J重组动力学减少，这是由于抹布介导的DNA裂解减少。B细胞中的SERCA2缺乏会导致SERCA3的表达增加，SERCA2和SERCA3的综合损失导致ER Ca 2+水平降低，胞质Ca 2+水平升高，RAG1和RAG2基因表达的降低以及V（D）J重组的深刻障碍。由杂合ATP2A2突变引起的SERCA2和人类缺乏B细胞的小鼠，成熟的B细胞数量减少。我们得出的结论是，SERCA蛋白调节细胞内Ca 2+水平以调节RAG1和RAG2基因表达以及V（D）J的重组以及SERCA功能的缺陷会导致淋巴细胞减少。
多巴胺能功能障碍
产妇接触环境有毒物质是其后代神经行为健康的重要危险因素。在我们的研究中，我们研究了母体暴露于氯烷基醚磺酸（Cl- PFESA，商业名称：F-53B）对Zebrafif Sh的后代幼虫的潜在机制的影响。随后将暴露于Cl-Pfesas（0、0.2、2、20和200μg/l）的成年斑马鱼培养了5天。观察到斑马鱼胚胎中较高浓度的Cl-Pfesas，以及在后代幼虫中降低的游泳速度和距离的降低。分子对接分析表明，CL-PFESA可以与脑衍生的神经性因子（BDNF），蛋白激酶C，Alpha，（PKCα），Ca 2+ -ATPase-atPase和Na，Na-na-aTPase形成氢键。分子和生化研究证明CL-PFESA会诱导伴有副作用功能障碍，眼发育缺陷和Ca 2+稳态破坏。一起，我们的结果表明，孕产妇暴露于Cl-Pfesas会导致Ca 2+同源性，多巴胺能功能障碍和眼睛发育缺陷的破坏介导的后代的行为改变。
DNA聚合酶多样性揭示了线虫进化过程中波林顿的多次入侵
polintons/mavericks（以下称为polintons）被发现为双链DNA（dsDNA）转座子，它们编码B家族（PPOLB）（PPOLB）的自发性，蛋白质培养的DNA 2聚合酶（PPOLB）和逆转录病毒 - 元素（Int-Element-entempose（Int）（int-like Light）（polints）（polintons）（polintons）（polintons）（polintons）（horce）（horce）3个名称。到目前为止，主要在硅硅中鉴定和表征，Polinton是跨单细胞和多细胞真核生物广泛发现的4个较大的已知DNA转座子之一，范围从13-25千个酶对（KBP），具有100-1500碱基对（BP）碱基对（BP）终端倒流6（TIR）和5-8 bp tarts 1（tir）和5-8 bp dup dup dup dup dup dup dup duplic（tir）。除了PPOLB和INT外，Polintons 7通常还编码编码与病毒型形态发生的DsDNA病毒蛋白8的核心基因组合，例如腺病毒样成熟蛋白酶（Pro），基因组9包装ATPase，以及MAGID CAPSID蛋白，以及MCSID蛋白（MCPS和MCPS和MCPS）5-11。10 polinton通常占据其宿主基因组的一部分；然而，有基因组11的发生率要高得多，例如挖掘的阴道滴虫，波林顿12膨胀到占基因组3,12-18的30％以上。13
连续靶向策略中断胶质母细胞瘤中Akt驱动的亚克隆介导的进展
摘要的最新发现表明，翻译伸长率会影响mRNA稳定性。与mRNA衰变和翻译速度之间有关这种联系的因素之一是酵母死盒解旋酶DHH1P。在这里，我们证明了DHH1P的人类直系同源物DDX6触发了人类细胞中未效率低下的mRNA的依赖性衰减。ddx6通过其reca2域中的phe-aspphe（FDF）基序与核糖体相互作用。此外，ddx6需要reca2-介导的相互作用和ATPase活性才能使降低效率低下的mRNA。使用核糖体分析和RNA测序，我们确定了以DDX6依赖性方式调节的两类内源mRNA。确定的靶标在稳态水平上进行翻译调节或调节，并且要么表现出较差的总体翻译或局部降低的核糖体易位速率的特征。将确定的序列延伸到报告基因mRNA中，导致报告基因mRNA的翻译和DDX6依赖性降解。总而言之，这些结果将DDX6识别为mRNA翻译的关键调节剂，并由缓慢的核糖体运动触发，并洞悉DDX6降低了效率低下的mRNA的机制。
热休克蛋白 40/J 结构域蛋白家族成员对 p53 和癌症信号的调节。
摘要：热休克蛋白 (HSP) 是一种分子伴侣，可协助多种细胞活动，包括蛋白质折叠、细胞内运输、蛋白质复合物的组装或拆卸以及错误折叠或聚集蛋白质的稳定或降解。HSP40 也称为 J 结构域蛋白 (JDP)，是最大的家族，有超过 50 个成员，包含高度保守的 J 结构域，负责与 HSP70 结合并刺激 ATPase 活性作为辅助伴侣。肿瘤抑制基因 p53 (p53) 是人类癌症中最常见的突变基因，是与 HSP40/JDP 功能性相互作用的蛋白质之一。大多数 p53 突变都是错义突变，导致获得意想不到的致癌活性，称为功能获得 (GOF)，以及肿瘤抑制功能的丧失。此外，野生型 p53 (wtp53) 和突变型 p53 (mutp53) 的稳定性和水平分别对其肿瘤抑制和致癌活性至关重要。然而，wtp53 和 mutp53 的调节机制尚未完全了解。越来越多的报告表明 HSP40/JDPs 调节 wtp53 和 mutp53 的水平和/或活性。在这里，我们总结了与 HSP40/JDPs 与 p53 和癌症信号传导之间的联系相关的最新知识，以提高我们对肿瘤抑制 wtp53 和致癌 mutp53 GOF 活性调节的理解。
国民大会 - 意大利心脏病学会
817现实世界中患有阻塞性HCM患者的肌球蛋白ATPase Inhbitor：来自意大利多中心注册表的数据Cesare de Gregorio，Paolo Bellocchi，Anna Rosa Napoli，Anna Rosa Napoli，Beatrice Musumeci，Beatrice Musumeci，Aniello Sammartino，Aniello Sammartino，Giancarlo tini，Giancarlo tini，chiancarlo todiiny，vlrady chrone throne，vlry eae eyee，以及 Lia Crotti (A, B), Valeria Rella (A), Denisa Muraru (A, B), Elena Biagini, Maria Alessandra Schiavo, Claudio Bergami, Francesco Negri, Federico Angriman, Giuseppe Limongelli, Emanuele Monda, Federica Verrillo, Fabio Vagnarelli, Carla Lofiego, Paolo Tofoni，Daniela Tomasoni，Maria Giulia Bellicini，Enrica Perugini，Giacomo，Giacomo。 DATTHTH, Maurizio Sguazzotti, Barbara Mabritto, Giuseppe Musumeci, Francesca Fumero, Ines Paola Monte, Denise Cristiana Faro, Claudia Raineri, Daniele Melis, Chiara Calore, Marika Martini, Federica Re, Lorenzo-Lupo Dei, Marco Merlo, Anna Reginato, Cinzia Forleo, Andrea Igoren Guaricci, Massimo Mapelli, Gianluca Di Bella, Diego La Maestra, the Maestra, Mariapaola, Campisi, Giuseppe Patti, Simona De Vecchi, Piergiuseppe Agostoni, Camillo author, Marco Metra, Iacopo Olivotto, Gianfranco Sinagra, Marco Canepa, Massimo imazio
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。
获得的异型瘤及其与药物毒性的联系
色觉缺陷（CVD）既可以是先天性的，也可以是获得的，并且经常与药物毒性相关的染色症。本评论探讨了用于检测这些缺陷的各种标准化的彩觉测试，包括Ishihara板测试，Farnsworth-Munsell 100 Hue测试和Anomaloscopes。这些方法在诊断CVD中的有效性评估，尤其是在获得条件下。具有特定的重点是已知会诱导异染色质症的药物，包括氯喹和羟氯喹（CQ/HCQ），地高辛，乙酰醇（EMB）和磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂。CQ/HCQ主要在视网膜毒性的早期阶段引起Tritan缺陷，并发展为具有更高级视网膜病变的红绿色缺陷。地高毒素诱导的CVD通常是与视网膜细胞中Na+/K+ ATPase抑制有关的临时红绿色缺陷。EMB与蓝黄色（Tritan）异症有关，可能是由于视神经病变引起的。PDE-5抑制剂（例如西地那非）由于对锥体中光转导级联的影响而导致瞬时蓝色视力。尽管大多数药物诱导的CVD在中断后是可逆的，但CQ/HCQ毒性通常会导致不可逆的损害。本综述强调了患者在长期药物治疗中检测早期毒性并防止不可逆损害的患者的重要性。
of Xianbing Zhu
基于基因型的癌症治疗，即用高选择性分子靶向致癌突变改变的信号通路，对癌症治疗大有裨益，因为这些靶向药物通常可导致显著的临床反应并且毒性降低。但并非所有癌症驱动突变都可以用药治疗。例如，肿瘤抑制基因的功能丧失改变就不是直接靶向的。影响 SWI/SNF 染色质重塑/肿瘤抑制基因复合物各种亚基的突变，例如编码两种互斥的 ATPase 之一的 SMARCA4，存在于约 25% 的人类癌症中。SMARCA4 的旁系同源物 SMARCA2 很少发生突变，但在肿瘤中常常发生表观遗传沉默。SMARCA4/2 同时丧失是卵巢癌和肺癌亚组的特征，与非常差的预后有关。除了肿瘤抑制基因缺失之外，一些激活性致癌突变（如 KRAS 中的突变）已被证明很难靶向。尽管 RAS 抑制剂 sotorasib 最近获批用于治疗反应率低于 50% 的 KRAS G12C 肺癌，但它对其他 KRAS 突变无效。因此，需要替代治疗方案来靶向这些仍然难以治疗的癌症。
心脏PLIN5与SERCA2相互作用，并促进钙处理和心肌细胞收缩率
成人心脏发展肥大，以减轻心室壁压力并响应增加的工作量而保持心脏功能。尽管病理肥大通常会导致心力衰竭，但生理肥大可能是受保护的。心脏特异性的过表达脂质 - 滴头蛋白peripin 5（PLIN5）促进了心脏肥大，但目前尚不清楚这种反应是否有益。我们分析了人类左心室的RNA测序数据，并表明CAR-DIAC PLIN5表达与心脏收缩 - 相关过程的上调相关。为了研究心脏PLIN5水平升高如何影响心脏收缩性，我们用PLIN5（MHC-PLIN5小鼠）的心脏特异性过表达产生了小鼠。这些显示的小鼠左心室质量和心肌细胞大小增加但心脏功能保留。定量蛋白质组学鉴定出肌质/内质网Ca 2+ ATPase 2（SERCA2）为PLIN5相互作用蛋白。原位接近连接测定进一步确认了PLIN5/SERCA2相互作用。实时成像在收缩期间在细胞内Ca 2+释放中表现出不折痕，在松弛过程中去除Ca 2+，而MHC-PLIN5与WT心肌细胞中的SERCA2功能。这些结果确定了PLIN5通过增强的Ca 2+信号传导改善心脏收缩性的作用。