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基于基因型的癌症治疗，即用高选择性分子靶向致癌突变改变的信号通路，对癌症治疗大有裨益，因为这些靶向药物通常可导致显著的临床反应并且毒性降低。但并非所有癌症驱动突变都可以用药治疗。例如，肿瘤抑制基因的功能丧失改变就不是直接靶向的。影响 SWI/SNF 染色质重塑/肿瘤抑制基因复合物各种亚基的突变，例如编码两种互斥的 ATPase 之一的 SMARCA4，存在于约 25% 的人类癌症中。SMARCA4 的旁系同源物 SMARCA2 很少发生突变，但在肿瘤中常常发生表观遗传沉默。SMARCA4/2 同时丧失是卵巢癌和肺癌亚组的特征，与非常差的预后有关。除了肿瘤抑制基因缺失之外，一些激活性致癌突变（如 KRAS 中的突变）已被证明很难靶向。尽管 RAS 抑制剂 sotorasib 最近获批用于治疗反应率低于 50% 的 KRAS G12C 肺癌，但它对其他 KRAS 突变无效。因此，需要替代治疗方案来靶向这些仍然难以治疗的癌症。
of Xianbing Zhu
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