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多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
与辐射和ATR抑制剂联合治疗后的免疫原性死亡受凋亡caspase双重调节
结果：相对于模拟治疗或单独使用辐射处理的细胞，在与辐射和ATR抑制剂联合处理后的72小时后，所有细胞系的细胞外释放均在所有细胞系中增加。HMGB1释放在很大程度上与质膜完整性的丧失相关，但并非严格相关，并通过添加caspase抑制剂而被抑制。然而，尽管caspase抑制了caspase，但在该细胞系caspase抑制诱导的PMLKL中，一条细胞系显示了HMGB1的释放，这是坏死性的标记。ATP分泌发生在共同治疗后的48小时内，显然与质膜完整性的丧失无关。添加pan-caspase抑制作用进一步增加了ATP分泌。在辐照后24-72小时时，钙网蛋白的表面呈递增加，但通过ATR或caspase抑制进一步增加。
微卫星不稳定癌细胞中细胞命运的全面映射支持WRN和ATR
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月30日。; https：//doi.org/10.1101/2023.07.28.550976 doi：biorxiv Preprint
原创文章 PARP 和 ATR 的联合抑制可协同增强 HER2 靶向抗体-药物偶联物在 H
摘要：各种 HER2 阳性恶性肿瘤的治疗管理涉及使用 HER2 靶向抗体-药物偶联物 (ADC)。ADC 的主要作用机制是释放细胞毒性化学物质，导致单链或双链 DNA 断裂和细胞死亡。由于内源性和外源性 DNA 损伤不可避免，细胞已经进化出 DNA 损伤修复机制。因此，将 DNA 损伤修复抑制剂和 HER2 靶向 ADC 结合起来可能是治疗 HER2 阳性癌症的实用策略。通过评估细胞生长抑制、凋亡和细胞周期停滞以及体内药效学研究，确定了 HER2 靶向 ADC DS-8201 与 PARPi (AZD2281)（一种靶向聚（ADP-核糖）聚合酶的 DNA 损伤修复抑制剂）和 ATRi (BAY1895344)（抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 ATR）联合使用的效果。AZD2281 和 BAY1895344 的联合使用协同增强了 DS-8201 对 HER2 阳性癌细胞生长的抑制作用，诱导 DNA 损伤和凋亡，但对 HER2 阴性的 MDA-MB-231 乳腺癌细胞没有影响。我们的数据表明，DS-8201 和 DNA 损伤修复抑制剂在 NCI-N87 异种移植模型中具有协同抗癌作用，这种作用可能反映了肿瘤组织中 γ-H2AX 蛋白的上调。总之，我们的结果表明，DS-8201、BAY1895344 和 AZD2281 的组合具有显著的协同抗肿瘤活性，这表明 DNA 损伤修复抑制剂与 HER2 靶向 ADC 联合使用是治疗 HER2 阳性恶性肿瘤的潜在方法，为未来的临床应用提供了一种有希望的策略。
使用新型金属结合药效团与USP1，PARP，PARG和ATR抑制剂协同的Fen1核酸酶的小分子抑制剂
皮瓣核酸内切酶1（Fen1）是一种结构特异性的金属核酸酶，在复制和修复过程中切割5'DNA瓣。fen1是开发抗癌疗法的有吸引力的靶标，因为它在许多肿瘤类型中过表达，并且具有大量的合成致死性伴侣，包括同源重组基因（HR）途径（Mengwasser等，2019; Guo等，2020）。利用基于碎片的药物发现（FBDD）方法，我们确定了一种新型的金属结合药效团，该药效团与Fen1活性位点中的两个镁离子结合。使用碎片增长策略进一步阐述导致高度有效和选择性抑制剂。在生物化学测定中（分别为7 nm和460 nm的IC50），对FEN1的当前铅（BSM-1516）对FEN1的有效性比其相关酶外核酸酶1（EXO1）高65倍，与早期努力相比，改善了量的更大范围。fen1靶标在活细胞中的靶标参与通过细胞热偏移分析验证（CETSA
自动目标识别快速区域检测“ATR for RAD”和快速大面积清除未爆弹药“RLAC”商业解决方案
JEOD 部队寻求新颖的解决方案，以实现在混乱机场中 RLAC 操作 UXO 的轻量化能力。所需解决方案分为两个轨道，反映了 UXO 快速区域检测 (RAD) 的初始操作步骤和 RLAC 在防区外距离缓解 UXO 的总体任务。轨道 1 的所需解决方案需要 ATR 传感器和算法以及无人、人机协作平台来缩小混乱机场中 UXO 的快速区域检测 (RAD) 差距。轨道 1 进一步称为 RAD 的 ATR。选定的轨道 1 获奖者将集成到系统清除先进技术原型项目中 (FY24-FY25)。轨道 2，进一步称为 RLAC，寻求一种快速检测到 UXO 清除的商业、全任务解决方案，并为参与者提供额外的时间和测试机会，并设定里程碑，以解决爆炸安全和复杂的集成挑战，以缓解防区外距离的 UXO。第 2 节提供了有关所提议解决方案的质量和偏好的更多详细信息。
自动目标识别快速区域检测“ATR for RAD”和快速大面积清除未爆弹药“RLAC”商业解决方案
JEOD 部队寻求新颖的解决方案，以实现在混乱机场中 RLAC 操作 UXO 的轻量化能力。所需解决方案分为两个轨道，反映了 UXO 快速区域检测 (RAD) 的初始操作步骤和 RLAC 在防区外距离缓解 UXO 的总体任务。轨道 1 的所需解决方案需要 ATR 传感器和算法以及无人、人机协作平台来缩小混乱机场中 UXO 的快速区域检测 (RAD) 差距。轨道 1 进一步称为 RAD 的 ATR。选定的轨道 1 获奖者将集成到系统清除先进技术原型项目中 (FY24-FY25)。轨道 2，进一步称为 RLAC，寻求一种快速检测到 UXO 清除的商业、全任务解决方案，并为参与者提供额外的时间和测试机会，并设定里程碑，以解决爆炸安全和复杂的集成挑战，以缓解防区外距离的 UXO。第 2 节提供了有关所提议解决方案的质量和偏好的更多详细信息。
产品支持与服务维护培训
4.1 刷新和故障排除 ..................................26 4.1.1 维护复习培训 B1-T1 和 B2-T2 课程 .........26 4.1.2 故障排除课程 – 所有系统 .。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.27 4.1.3 Phobos 课程 – MFC 系统 ............................28 4.1.4 MPC 高级课程 ATR 传统飞机 ...............。。。.29 4.2 文档。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。30 4.2.1 ATRN@V ATR 维护文档 ....................30 4.2.2 标准实践手册 ATR 维护文件 ..31 4.2.3 结构修理手册 (SRM) 熟悉课程 ............32 4.2.4 ATR MMEL/CDL 维护课程 .。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.33 4.2.5 ATR 42/72 维护计划制定流程 (MSG3/MBRB) 课程 ..... .
用户指南 | 先进测试反应堆
ATR 已运行 40 多年，预计至少能运行到 2040 年。ATR 旨在评估强辐射对材料样品（尤其是核燃料）的影响。其他用途包括生产用于医疗、工业、环境、农业和研究应用的同位素。ATR 是美国唯一的用于医疗的高比活度钴-60 来源，过去曾提供过美国商业射线照相中使用的大部分铱-192。ATR 为军事、联邦、大学和行业合作伙伴及客户提供无与伦比的国家优先核燃料和材料测试能力。近年来需求大幅增长；ATR 目前的实验负荷能力接近 90%。