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解决 NSCLC 中的 CPI 耐药性：靶向 TAM 受体调节肿瘤微环境及未来前景
摘要 肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占大多数。免疫检查点抑制剂 (CPI)，包括针对程序性细胞死亡蛋白 1 及其配体 (PD-1/PD-L1) 的抑制剂，已经彻底改变了各种癌症的治疗格局。值得注意的是，基于 PD-1/PD-L1 抑制剂的方案现在已成为转移性 NSCLC 的标准一线疗法，大大提高了患者的总体生存率。尽管使用基于 CPI 的疗法在晚期 NSCLC 中取得了进展，但大多数患者在最初的反应后由于耐药性而出现病情进展。鉴于目前 NSCLC 二线及以上治疗方案的治疗选择有限，需要新的治疗方法来提高这些患者的长期生存率。因此，CPI 耐药性是癌症治疗中的一个新兴概念，也是临床研究的一个活跃领域。CPI 耐药性的关键机制之一是免疫抑制肿瘤微环境 (TME)。有效的 CPI 疗法基于转移针对癌细胞的免疫反应，因此，操纵免疫抑制性 TME 是抵抗 CPI 耐药性的重要策略。TME 的几个方面可能导致 NSCLC 的治疗耐药性，包括通过激活 Tyro3、Axl、MerTK (TAM) 受体，这些受体是免疫稳态的重要多效调节剂。它们的作用包括负面调节免疫反应，因此在癌症背景下 TAM 受体的异位表达可能导致免疫抑制性、促肿瘤性 TME。此外，TAM 受体是同时靶向 TME 中的肿瘤细胞和免疫细胞的重要候选药物。TAM 受体抑制剂 (TAM RI) 的临床开发越来越关注其挽救抗肿瘤免疫反应的能力，从而将免疫抑制性 TME 转变为免疫刺激性 TME。将 TAM RI 与 CPI 相结合以克服耐药性并改善 NSCLC 的长期临床反应具有很强的生物学原理。 TAM RI 与 CPI 的联合临床试验正在进行中，初步结果令人鼓舞。本综述概述了 CPI 耐药性的关键机制，包括免疫抑制 TME 的作用，并讨论了靶向 TAM 受体作为克服 NSCLC 中 CPI 耐药性的新颖、有希望的治疗策略的理由。
原始研究
Despite the therapeutic advances of combination first line (1L) IO therapies such as ipilimumab and nivolumab (IPI-NIVO) 1 or immuno-oncology(IO)/vascular endothelial growth factor inhibitor (VEGFi) combinations (IOVE (axitinib and avelumab, axitinib and pembrolizumab, cabozantinib and Nivolumab，Lenvatinib和Pembrolizumab），2-5大多数转移性肾细胞癌患者（MRCC）患有治疗性耐药性，需要随后的全身抗癌治疗在第3阶段检查员214临床试验中，1L IPI-NIVO患者中有54％接受了第二线（2L）治疗，其中89（30％）接受了Cabozantinib。6治疗模式的特征较短，但由于随访较短，但35％的患者在1L组合后的Axitinib和Pembrolizumab的患者中已经接受了30.6个月份随访的2L VEGFI定向治疗。7鉴于大多数现实世界中与试验人群中所指出的认可的抗癌疗法的既定下相结局，8在常规实践中表征药物活性以阐明试验数据的相关性和可重复性，并为有关治疗疗法的最佳测序的实践提供信息。cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在转染期间重新安排（RET），间质上皮过渡因子（Met）和Axl的血管内皮生长因子（VEGF）受体的活性。9 cabozantinib靶向MRCC的致癌成瘾对新血管化。3阶段流星10和2阶段Cabosun 11试验在先前的VEGFI治疗后，在2L中对Cabozantinib进行了全球监管批准，分别为1L治疗景观。然而，这些研究在建立1L组合疗法作为护理标准之前很大程度上是进行的。尽管Cabozantinib在MRCC中的所有治疗方案中广泛使用，但缺乏表征与该药物当前护理1L IO组合疗法相关的结果和治疗模式的数据。12此外，全世界卡博替尼的2L调节指示主要仅限于接受过VEGFI治疗的患者，以反映流星的纳入标准。10在许多司法管辖区中，这限制了对接受1L IPI-NIVO和2L VEGFI治疗的患者的Cabozantinib到第三线（3L）的治疗使用。将Cabozantinib整合到不断变化的治疗范式中需要现实世界的证据，因为缺乏随机的前瞻性数据。在这种情况下，我们询问了超过12,000名患者的国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）数据集，以检查用2L Cabozantinib治疗的患者的结果，包括IPI-Nivo和Iove，包括IPI-Nivo和Iove。
设计的抽象质量（QBD）辅助方法用于开发健壮和坚固的RP-HPLC方法，并根据ICH指南进行了验证。
设计的抽象质量（QBD）辅助方法用于开发健壮和坚固的RP-HPLC方法，并根据ICH指南进行了验证。使用QBD方法开发的方法非常健壮，具有成本效益，使用良好的实验设计，运行时间较短，可以通过统计分析来进行优化，并且与一项（一次性（OFAT）方法）开发的传统方法相比，可以轻松验证。中央复合设计（CCD）用于基于可取功能方法的优化方法。在本研究中选择的因素是流动相，柱温度，流量和研究反应的有机成分％，是药物的保留时间和理论板数。使用现象C18（150 mm x 4.6 mm，5）柱实现色谱分离。通过应用ANOVA进行CCD实验数据的统计分析，并且发现响应的选定数学模型在p <0.05中很重要。使用乙腈：磷酸盐缓冲液（42.1：57.9％v/v）以0.93ml/min的流速为31.7 0 C实现了基于最高可取性值1的优化条件。最后，根据ICH Q2（R1）指南对开发的方法进行了验证。所有系统适用性参数都在限制范围内。根据在酸性条件下发现的明显降解的ICH指南进行强制降解研究。关键字：AQBD，CCD，Gilteritinib，Desiriebility函数，ANOVA。如何引用这篇文章：Srujani C H，Nataraj K S，Krishnamanjari Pawar A，Adinarayana。QBD驱动的方法开发和验证用于测定RP-HPLC的Gilteritinib的方法。国际药品保证杂志。2024; 15（4）：2129-38。 doi：10.25258/ijpqa.15.4.5支持来源：nil。利益冲突：无简介的吉尔特替尼（GTB）在品牌名称xospata下可用的是一种用于治疗急性髓细胞性白血病（AML）的抗肿瘤剂，该药物具有FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变。1它是一种口服的小分子抑制剂，它抑制了野生和突变形式的FLT3，AXL和ALK（变性淋巴瘤激酶） - 介导的信号转导途径并减少癌细胞的增殖。2这三种受体酪氨酸激酶在癌细胞生长和生存中起关键作用。AML是一种癌症，会影响血液和骨髓的速度快速进展，并且这种情况会产生较低的正常血细胞，这需要连续输血。3该药物可溶于有机溶剂，例如乙醇，DMSO和二甲基甲酰胺（DMF）。GTB的化学结构如图1所示。实施QBD的优势是坚固性，可以在方法开发阶段而不是在验证部分中测试鲁棒性。否则，如果
Khaya Grandifoliola茎皮与Heligmosomoides Polygyrus的乙醇和水提取物的驱虫活性：体外和计算机方法 一种基于电路的方法来调节帕金森氏病 海洋古细菌的烷烃厌氧降解 海洋古细菌的烷烃厌氧降解 了解锂离子电池的混合正极电极中的电荷传递动力学 假酶Trib3对HER2受体途径进行负调节，并且是腔内乳腺癌良好预后的生物标志物 通过靶向甲戊酸途径来克服PLK1抑制剂耐药性，以损害大肠癌中的AXL扭曲轴 对可充电毫克电池潜力的实用观点 光电和光学温度测定法 通过二氧化硅微粒过滤对白葡萄酒的微生物稳定1 从神经系统到精神疾病 葡萄园中的微生物群生态系统服务 用钙离子 - ... 功能化的粉末有机涂料 跨性粪便微生物群移植对成年大鼠代谢和激素状态的影响 在部分免疫和再感染下结构化种群中的疫苗接种策略 肠道菌群和糖尿病：研究，翻译和... SUMO对神经系统发展的控制 RNA干扰昆虫：从基因表达调节的自然机制到生物技术作物保护承诺 量子相干启用自动热机中的混合多任务和多源机制
1医学与药学学院微生物，血液学和免疫学系，DSchang大学，P.O。Box 96, Dschang, Cameroon 2 Laboratory of Tropical and Emerging Infectious Diseases, Buea, Cameroon 3 Molecular Design and Synthesis, Department of Chemistry, KU Leuven, Celestijnenlaan 200F, Leuven B-3001, Belgium 4 Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health Sciences, University of Bamenda, P.O.Box 39，Bambili，喀麦隆5综合系统生物学研究所（I2SYSBIO），Valencia的CSIC-大学，Paterna 46980，西班牙6日6医学实验室科学系，Bamenda大学卫生科学学院，P.O. BOX 39，BAMBILI，喀麦隆7动物生物学系，科学系，DSchang大学，P.O。 box 067，Dschang，喀麦隆8江西省传统中医学药理学主要实验室，国家工程研究中心现代化中国医学现代化研究中心 - 甘丹医科大学，甘尼医科大学，甘尼医学院，341000，中国>Box 39，Bambili，喀麦隆5综合系统生物学研究所（I2SYSBIO），Valencia的CSIC-大学，Paterna 46980，西班牙6日6医学实验室科学系，Bamenda大学卫生科学学院，P.O.BOX 39，BAMBILI，喀麦隆7动物生物学系，科学系，DSchang大学，P.O。 box 067，Dschang，喀麦隆8江西省传统中医学药理学主要实验室，国家工程研究中心现代化中国医学现代化研究中心 - 甘丹医科大学，甘尼医科大学，甘尼医学院，341000，中国>BOX 39，BAMBILI，喀麦隆7动物生物学系，科学系，DSchang大学，P.O。box 067，Dschang，喀麦隆8江西省传统中医学药理学主要实验室，国家工程研究中心现代化中国医学现代化研究中心 - 甘丹医科大学，甘尼医科大学，甘尼医学院，341000，中国
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