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World File Search SystemAlectinib
酪氨酸激酶抑制剂阿来替尼的药代动力学
2015 年，FDA 批准使用一种新型酪氨酸激酶抑制剂阿来替尼 (ALB)，用于治疗颅外尖点突变的间变性淋巴瘤激酶胞内域。阿来替尼于 2017 年 8 月成为首个获批的一线药物。其药理特性与前代药物不同，需要开展新的研究来确定其潜在的药理和临床意义。本综述对阿来替尼的药代动力学及其对肝胆代谢的影响进行了批判性分析。我们介绍了当前的临床数据和可用于进一步临床研究的新知识。通过这项研究，我们希望找到可以进一步延长间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶阿来替尼疗效的观点。酪氨酸激酶与血小板生长配体的受体结合，是一类在驱动特发性癌症的各种分子变异的发病机制中起关键作用的酶。这些激酶的不同特性使它们目前成为设计新型癌症抑制剂的优先靶标。其有效性的一个明显例子是，在患有内含子重排或 ALK 易位的肿瘤患者中取得了里程碑式的疗效。这些肿瘤大多发生在患有腺癌组织学的非小细胞肺癌患者中，而不是非吸烟型患者。此外，通过有针对性的二线干预措施开发出不同的变构耐药机制，最终显著提高了患者的生存率。
Alectinib诱导SJS/10：案例报告和评论
肺癌是世界上第二常见的CER类型，腺癌是最常见的变体之一，速率为35-40％。[1]近年来，在NSCLC中，与遗传改变有关，生物分子标记物已成为高级NSCLC治疗的基石，该治疗超过了标准的化学疗法。egfr，Alk，Ros1，Met和Braf是在腺癌中调查的最常见的驱动器突变。已重新排列的患者的反应率和无疾病生存率提高了。[2]针对性的治疗中的响应率范围为50至80％。总体生存率增加到18到38.6个月。[3,4] ALK突变在百分比3-5岁的患者中，尤其是年轻的患者，不吸烟女性。[5]有几种类型的ALK-TKI，包括第一代克唑替尼；第二代Alectinib，Ceri-Tinib，Brigatinib和第三代Lorlatinib。[6] Alectinib-基于Alex，J-Alex和Alesia研究，目前在ALK阳性NSCLC中首选的高度选择性的口服第二代ALK-TKI是优选的一线治疗。[7,8]患有Alectinib患者的患者的PFS率明显高于Crizotinib的PFS率明显高于10.9个月，HR：0.43，95％CI：0.32–0.58）。[9]同样，Peters等人。[10]证明克唑替尼和阿尔氏PFS率分别为48.7％，分别为68.4％。在更新的亚历克斯研究中，中位治疗为28.1个月，在152名患者中，任何级别
晚期 ALK + NSCLC 患者脑转移治疗成本分析：艾乐替尼对比克唑替尼
• 估算了患有 CNS 转移的晚期 ALK + NSCLC 患者与没有 CNS 转移的患者相比的治疗年度费用。 • 由肿瘤内科医生组成的专家小组估计了每种类型患者（有 CNS 转移与无 CNS 转移）的医疗资源消耗。 • 来自关键性 III 期临床试验 ALEX 的阿来替尼 (9.4%) 与克唑替尼 (41.4%) 的脑转移累积发生率数据用于估算使用阿来替尼或克唑替尼治疗的 ALK + NSCLC 患者的年度治疗费用。 • 治疗没有 CNS 转移的患者的年总费用为 6173.42 欧元/人，而治疗有 CNS 转移的患者的年总费用为 21,637.50 欧元/人。 • 接受阿来替尼治疗的患者人均费用低于接受克唑替尼治疗的患者，每年可为患者节省 4949 欧元。 • 进行了一项替代分析，包括与治疗相关的 3-5 级不良事件的成本，结果显示，与使用阿来替尼治疗的患者相比，使用克唑替尼治疗的患者与使用基础病例相比节省了更多成本（ 5044 欧元）。 • 该分析可以帮助卫生决策者做出有关晚期 ALK + NSCLC 一线治疗的决策，因为阿来替尼通过其对 CNS 转移发展的保护作用，可以节省与晚期 ALK + NSCLC 患者管理相关的成本/年。
在患有纳盘淋巴瘤激酶融合的晚期非小细胞肺癌患者中，从克罗唑替尼转向阿尔染剂的结果
肺癌疗法已进入精密医学时代。对于携带驱动癌基因的患者，分子靶向疗法已解锁了生存的巨大改善。纳普型淋巴瘤激酶（ALK）是由ALK基因编码的受体酪氨酸激酶，突变时通常与肺癌相关。这种激酶通常在中央和周围神经系统中表达（1）。ALK is reported to regulate several different pathways involved in cellular proliferation and survival, such as PI3K-AKT-mTOR, RAS-RAF-MEK- ERK, and the JAK-STAT pathway, once it dimerizes and is activated by autophosphorylation after binding with its ligands, pleiotrophin (PTN), and midkine (MK) (2,3).含有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，其中占NSCLC病例的3％至13％）（4），已批准用于使用几种第一代或第二代碱性基因酶抑制剂（包括Crizib），包括Crizib（Criz-crizib），包括Alectinib和Brigatinib（5,6）。含有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，其中占NSCLC病例的3％至13％）（4），已批准用于使用几种第一代或第二代碱性基因酶抑制剂（包括Crizib），包括Crizib（Criz-crizib），包括Alectinib和Brigatinib（5,6）。含有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，其中占NSCLC病例的3％至13％）（4），已批准用于使用几种第一代或第二代碱性基因酶抑制剂（包括Crizib），包括Crizib（Criz-crizib），包括Alectinib和Brigatinib（5,6）。
ALK 阳性非小细胞肺癌
摘要 目的 一种可改善生存率和/或疾病进展的药物可以创造实际期权价值 (ROV)，即通过延长生存期实现的未来创新带来的额外健康收益。ROV 可作为临床和付款人决策者的相关考虑因素。我们旨在估计一线 (1L) 艾乐替尼在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的事前 ROV。方法 我们开发了一个马尔可夫模型来估计由于未来潜在的二线 (2L) 药物，1L 艾乐替尼与 1L 克唑替尼获得的生命年 (LY) 和质量调整生命年 (QALY)。转移概率来自 1L 艾乐替尼的 3 期试验和 2L 布格替尼的 2 期试验。我们确定了在阿来替尼一线获批时正在 ALK 阳性 NSCLC 中进行 2 期和 3 期试验的药物，并根据公开数据预测了这些药物上市的可能性和时间以及潜在疗效。结果考虑 ROV 后，阿来替尼的折扣增量 LY 和 QALY 分别增加了 12.9%（95% CR - 2.96%，34.82%；1.25 vs. 1.11）和 11.2%（95% CR - 2.14%，29.29%；1.03 vs. 0.92）。阿来替尼的增量 ROV 对未来药物的预计疗效、吸收水平和阿来替尼（与克唑替尼相比）无进展生存期的风险比很敏感。结论在预期创新水平高的治疗领域，事前 ROV 可能是一个重要的价值考虑因素。未来药物的潜在疗效和预计到达时使用阿来替尼的增量生存率是评估 ROV 的重要考虑因素。
社会报告-Portal Gov.br
劳拉替尼明显优于化学疗法干预。此外，Brigatinibe和Alectinibe在先前接受Crizotinib治疗的患者中提供了明显的无进展生存期（分别为81％和80％）。通常，与降低癌症患者的量（全球反应率-TRG）有关，彼此相比或化疗相比，ALK抑制剂之间没有发现显着差异。然而，两项研究报道说，与化学疗法和克唑替尼相比，Alectinib的TRG增加了。提出了生活质量，与ITQ一起提高的全球健康状况，一项研究表明，将克唑替尼与标准化学疗法进行比较时有显着差异。 关于中度不良事件，Alectinib被归类为最安全的选择，其次是Crizotinib，Brigatinibe，Consertinibe和Lorlatinib。提出了生活质量，与ITQ一起提高的全球健康状况，一项研究表明，将克唑替尼与标准化学疗法进行比较时有显着差异。关于中度不良事件，Alectinib被归类为最安全的选择，其次是Crizotinib，Brigatinibe，Consertinibe和Lorlatinib。
公开资助Lorlatinib的案例
4。Peters S，Camidge DR，Shaw AT等。Aletecinib与克里唑替尼在未处理的ALK阳性非小细胞肺癌中。n Engl J Med。2017; 377（9）：829-38。 doi：10.1056/nejmoa1704795。 5。 Lin JJ，Riely GJ，Shaw AT。 靶向ALK：精密药物具有耐药性。 癌症圆盘。 2017; 7（2）：137-55。 doi：10.1158/2159-8290。 CD-16-1123。 6。 Gainor JF，Sherman CA，Willoughby K等。 Alectinib挽救了先前用克唑替尼和塞替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中枢神经系统复发。 J Thorac Oncol。 2015; 10（2）：232-6。 doi：10.1097/jto.0000000000000455。 7。 Garcia C，Abrahami D，Polli A等。 lorlatinib与Alectinib和Lorlatinib vs. Brigatinib的比较功效和安全性，用于Allk阳性晚期/转移性NSCLC：匹配调整的间接比较。 ssrn。 即将到来的2024年。 8。 Bauer TM，Felip E，Solomon BJ等。 与洛拉替尼相关的不良事件的临床管理。 肿瘤学家。 2019; 24（8）：1103-10。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0380。 9。 camidge Dr。在晚期ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼不应被视为首选的一线选择。 J Thorac Oncol。 2021; 16（4）：528-31。 doi：10.1016/j.jtho.2020.12.022。 10。 所罗门BJ，Liu G，Felip E等。 lorlatinib对2017; 377（9）：829-38。 doi：10.1056/nejmoa1704795。5。Lin JJ，Riely GJ，Shaw AT。 靶向ALK：精密药物具有耐药性。 癌症圆盘。 2017; 7（2）：137-55。 doi：10.1158/2159-8290。 CD-16-1123。 6。 Gainor JF，Sherman CA，Willoughby K等。 Alectinib挽救了先前用克唑替尼和塞替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中枢神经系统复发。 J Thorac Oncol。 2015; 10（2）：232-6。 doi：10.1097/jto.0000000000000455。 7。 Garcia C，Abrahami D，Polli A等。 lorlatinib与Alectinib和Lorlatinib vs. Brigatinib的比较功效和安全性，用于Allk阳性晚期/转移性NSCLC：匹配调整的间接比较。 ssrn。 即将到来的2024年。 8。 Bauer TM，Felip E，Solomon BJ等。 与洛拉替尼相关的不良事件的临床管理。 肿瘤学家。 2019; 24（8）：1103-10。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0380。 9。 camidge Dr。在晚期ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼不应被视为首选的一线选择。 J Thorac Oncol。 2021; 16（4）：528-31。 doi：10.1016/j.jtho.2020.12.022。 10。 所罗门BJ，Liu G，Felip E等。 lorlatinib对Lin JJ，Riely GJ，Shaw AT。靶向ALK：精密药物具有耐药性。癌症圆盘。2017; 7（2）：137-55。 doi：10.1158/2159-8290。CD-16-1123。6。Gainor JF，Sherman CA，Willoughby K等。Alectinib挽救了先前用克唑替尼和塞替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中枢神经系统复发。J Thorac Oncol。2015; 10（2）：232-6。 doi：10.1097/jto.0000000000000455。 7。 Garcia C，Abrahami D，Polli A等。 lorlatinib与Alectinib和Lorlatinib vs. Brigatinib的比较功效和安全性，用于Allk阳性晚期/转移性NSCLC：匹配调整的间接比较。 ssrn。 即将到来的2024年。 8。 Bauer TM，Felip E，Solomon BJ等。 与洛拉替尼相关的不良事件的临床管理。 肿瘤学家。 2019; 24（8）：1103-10。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0380。 9。 camidge Dr。在晚期ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼不应被视为首选的一线选择。 J Thorac Oncol。 2021; 16（4）：528-31。 doi：10.1016/j.jtho.2020.12.022。 10。 所罗门BJ，Liu G，Felip E等。 lorlatinib对2015; 10（2）：232-6。 doi：10.1097/jto.0000000000000455。7。Garcia C，Abrahami D，Polli A等。lorlatinib与Alectinib和Lorlatinib vs. Brigatinib的比较功效和安全性，用于Allk阳性晚期/转移性NSCLC：匹配调整的间接比较。ssrn。即将到来的2024年。8。Bauer TM，Felip E，Solomon BJ等。 与洛拉替尼相关的不良事件的临床管理。 肿瘤学家。 2019; 24（8）：1103-10。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0380。 9。 camidge Dr。在晚期ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼不应被视为首选的一线选择。 J Thorac Oncol。 2021; 16（4）：528-31。 doi：10.1016/j.jtho.2020.12.022。 10。 所罗门BJ，Liu G，Felip E等。 lorlatinib对Bauer TM，Felip E，Solomon BJ等。与洛拉替尼相关的不良事件的临床管理。肿瘤学家。2019; 24（8）：1103-10。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0380。 9。 camidge Dr。在晚期ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼不应被视为首选的一线选择。 J Thorac Oncol。 2021; 16（4）：528-31。 doi：10.1016/j.jtho.2020.12.022。 10。 所罗门BJ，Liu G，Felip E等。 lorlatinib对2019; 24（8）：1103-10。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0380。9。camidge Dr。在晚期ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼不应被视为首选的一线选择。J Thorac Oncol。2021; 16（4）：528-31。 doi：10.1016/j.jtho.2020.12.022。10。所罗门BJ，Liu G，Felip E等。lorlatinib对
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
PD-L1 检测
吉恩·珀克。改变治疗 • KRAS G12C 15% 突变 Sotorasib、Adagrasib 等 • KRAS 其他 24% 突变 RMC-6291 • EGFR 10% 突变 Osimertinib、amivantamab、furmonertinib 等 • ALK 4% 易位 Alectinib、lorlatinib 等 • BRAF 2% 突变 Dabrafenib en trametinib • ROS1 1% 易位 Crizotinib、entrectinib、repotrectinib 等 • RET 1% 易位 Selpercatinib • MET 4% 突变和扩增 Capmatinib、tepotinib、savolitinib、crizotinib • HER2 2% 突变和扩增 T-DXd、Zongertinib、BAY 2927088 • NTRK <1% 融合 Entrectinib、 Larotrectinib、Reptrectinib • MEK <1% 突变 Trametinib • NRG-1 <1% 融合 Zenocutuzumab、Afatinib • 总计：>60%