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肿瘤内微生物群的新作用：新型癌症疗法的关键
螺内酯是一种占钾的利尿剂，用于治疗高血压，心力衰竭和某些高雌激素疾病。不建议在怀孕期间使用，这主要是由于其雌性胎儿的风险，这主要是由于其抗雄激素活性。但是，人类数据仍然很少，并且在很大程度上没有定论。在这里，我们在妊娠16周时介绍了一名25岁孕妇的第一个案例，她因药物分配错误而无意间暴露于螺内酯（240 mg/day），为期1周。患者随后在阴道分娩后的妊娠38周时以正常的生殖器分娩。当前的随访表明婴儿是健康的，并且正常发育。本文总结了螺内酯引起的异常生殖器发育的潜在原因，并探讨了怀孕期间新代矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA）的安全性。螺旋酮诱导的雄性胎儿异常发育背后的机制尚未完全阐明。螺内酯与二氢睾丸激素竞争与雄激素受体结合，并抑制参与雄激素生物合成的酶，这可能部分解释了其抗雄激素作用。MRA的最新进展导致了对矿物皮质激素受体选择性较高的化合物的发展，从而降低了抗雄激素副作用的发生率。这些新一代MRA在怀孕期间可能是有效的替代方法，但是需要更多数据来确定孕妇的安全。这种情况有助于妊娠中螺内酯的安全性有限但日益增长的文献，从而在胎儿发育的关键时期提供了有关其影响的见解。
前列腺癌进展过程中细胞周期失调的新见解
前列腺癌（CAP）仍然是西方男性癌症死亡的第二大原因。发生这些死亡是因为转移帽获得了对可用治疗的抵抗力。在过去的十年中，在诊所中引入的新型和功能多样的治疗方案最终引起了分子基础各种各样的耐药性。CAP的起始和进展均与增强的细胞增殖和细胞周期失调有关。对控制细胞分裂和帽进展过程中控制细胞分裂和增殖的特定促增殖性分子移位有更好的了解最终可能会克服耐药性。在这里，我们研究文献以支持这种可能性。我们首先回顾了最近对前列腺细胞类型的新见解及其增殖和致癌潜力。然后，我们概述了负责细胞周期进展的分子机械的基本知识及其通过良好认可的瓶盖进展驱动因素（例如雄激素受体和视网膜细胞母细胞瘤蛋白）的调节。在这方面，我们特别关注细胞周期调节剂与雄激素受体之间的相互作用和相互相互作用。在从治疗过程中，到castration-castration-recurrent的进展过程中，会影响细胞周期相关的和受调节的基因，并在某些情况下，讨论了神经内分泌帽。我们还考虑了影响细胞周期决定因素的非基因组事件，包括在帽进展过程中发生的转录，表观遗传和微环境开关。最后，我们评估了细胞周期调节剂的治疗潜力，并解决了调节其CAP治疗作用的方法中的挑战和局限性。
针对克服前列腺癌耐药性的代谢脆弱性：apalutamide和复杂I抑制作用的双重治疗
摘要：前列腺癌（PCA）经常变得耐药，对有效的管理提出了重要的挑战。尽管对雄激素剥夺治疗的初始治疗可以控制晚期PCA，但随后的耐药机制允许肿瘤细胞继续生长，需要采取替代方法。这项研究深入研究了不同PCA亚型的特定代谢依赖性，并探讨了结合雄激素受体（AR）抑制（ARN具有线粒体复合物I抑制（IACS））的潜在协同作用。我们检查了正常前列腺上皮细胞（PNT1A），雄激素敏感细胞（LNCAP和C4-2）的代谢行为以及与雄激素独立的细胞（PC-3）使用ARN，IACS或组合时。结果发现了跨PCA亚型的不同线粒体活性，雄激素依赖性细胞表现出增强的氧化磷酸化（OXPHOS）。在多个PCA细胞系中，ARN和IACS辅助细胞增殖的结合。细胞生物能分析表明，IACS减少了OXPHOS，而ARN阻碍了某些PCA细胞中的糖酵解。另外，送乳糖补充破坏了代谢重编程引起的补偿性糖酵解机制。值得注意的是，葡萄糖抑制条件提高了PCA细胞对线粒体抑制的敏感性，尤其是在抗性PC-3细胞中。总体而言，这项研究阐明了PCA中AR信号传导，代谢适应性和治疗耐药性之间的复杂相互作用。这些发现提供了对亚型特异性代谢纤维文件的有价值的见解，并提出了一种有前途的策略，通过利用其代谢脆弱性来靶向PCA细胞。
NB 药物计划处方集更新
与泼尼松联合用于一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，这些患者临床上无需化疗，且符合以下所有标准：• BRCA1 或 BRCA2 基因存在有害或疑似有害种系和/或体细胞突变；并且• 未接受过针对转移性去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌的雄激素受体途径抑制剂治疗。续约标准：• 书面确认患者对治疗有反应，并且没有疾病进展的证据。临床注意事项：1. 患者必须具有良好的体能状态。2. 疾病进展或出现不可接受的毒性时应停止治疗。
靶向IL-8及其在前列腺癌中的受体
摘要：这篇评论在前列腺癌（PCA）中介绍了白介素8（IL-8）及其受体CXCR1和CXCR2的复杂作用，尤其是在castration-耐候（CRPC）和转移性CRPC（MCRPC）中。这篇综述强调了肿瘤微环境（TME）和燃烧性细胞因子在促进肿瘤进展和对肿瘤细胞靶向剂的反应中的关键作用。IL-8，通过C-X-C趋化因子受体1型（CXCR1）和2型（CXCR2）作用，调节多个信号通路，增强癌细胞的血管生成，增殖和迁移。本综述强调了PCA研究的转变从纯肿瘤细胞到非癌细胞成分，包括血管内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞和TME内的动态相互作用。PCA TME的免疫抑制性质显着影响肿瘤的进展和对新兴疗法的抗性。当前的治疗方式，包括雄激素剥夺疗法和化学治疗药，遇到持续的耐药性，并因前列腺癌的“免疫冷质”性质变得复杂，这限制了免疫系统对肿瘤的反应。这些挑战强调了对新方法的关键需求，这些新方法既克服了抗药性，又可以增强TME内的免疫参与。探索了抑制IL-8信号传导的治疗潜力，研究表明，PCA细胞对治疗（包括辐射和雄激素受体抑制剂）的敏感性增强。临床试验，例如ACE试验，证明了将CXCR2抑制剂与现有治疗相结合的功效，提供了重大益处，尤其是对于具有耐药性PCA的患者。本综述还解决了靶向细胞因子和趋化因子的挑战，并指出了TME的复杂性以及治疗靶向中的精度，以避免副作用并优化结果。
前列腺癌中的 AR 依赖性磷酸化和磷酸化蛋白质组靶点
前列腺癌 (CaP) 是西方男性癌症相关死亡的第二大原因。由于雄激素通过激活雄激素受体 (AR) 来驱动 CaP，因此阻断 AR 的配体激活（称为雄激素剥夺疗法 (ADT)）是转移性 CaP 的默认治疗方法。尽管最初有所缓解，但 CaP 最终会对 ADT 产生耐药性并发展为去势复发性 CaP (CRPC)。CRPC 继续依赖于异常激活的 AR，而现有的治疗方法不再能有效抑制这种 AR。干扰介导侵袭性 CRPC 行为的激活 AR 下游信号通路可能导致替代性的 CaP 治疗方法。制定此类治疗策略需要彻底了解最具有临床相关性和最可药用的 AR 依赖性信号事件的机制。最近对 CRPC 临床标本的蛋白质组学分析表明，在 CaP 进展过程中磷酸化蛋白质组发生了变化。激酶和磷酸酶是可用药的实体，针对这些实体已有临床测试的抑制剂，其中一些已纳入其他人类恶性肿瘤的治疗计划中。在这里，我们回顾了与 AR 相关的转录组和翻译调控子以及与 CaP 磷酸化事件有关的 AR 相互作用组。我们发现了新的且大部分相互排斥的 AR 依赖性转录和转录后控制激酶和磷酸酶表达，还有其他磷酸调节剂与 AR 相互作用。AR 可以塑造和微调 CaP 磷酸化蛋白质组的多种机制反映在 CaP 生物学的不同方面，例如细胞周期进展和细胞迁移。此外，我们研究了干扰 AR 介导的磷酸化事件作为阻断 CaP 进展期间 AR 功能的替代策略的潜力、局限性和挑战。
策略编号：AHS - M2032 - 全基因组和整个外显子组测序先验的策略名称和编号，如适用：
AR Androgen receptor ASD Autism spectrum disorder ATN1 Atrophin 1 ATP7B ATPase copper transporting beta ATXN1 Ataxin 1 ATXN10 Ataxin 10 ATXN2 Ataxin 2 ATXN3 Ataxin 3 ATXN7 Ataxin 7 ATXN8OS Ataxin 8 opposite strand lncRNA AXL AXL receptor tyrosine kinase BMPR1A Bone morphogenetic protein receptor type 1A BRCA1 BRCA1 DNA repair associated BRCA2 BRCA2 DNA repair associated BTD Biotinidase C9orf72 C9orf72-SMCR8 complex subunit CA Congenital anomalies CACNA1A Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A CACNA1S Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 S CCDC141 Coiled-coil domain containing 141 CCDC88C围绕包含88C CDON细胞粘附的盘绕螺旋域；致癌基因调节的CES临床外显子组测序CFES临床聚焦的外显子组测序CGC ABGC董事会认证的遗传顾问CHD7 CHD7染色体蛋白酶DNA结合蛋白7 CLIA '88 CLIA '88临床实验室改善改善1988年CMA染色体染色体的临床实验室改进预定量 binding protein COL3A1 Collagen type III alpha 1 chain CSTB Cystatin B DCAF17 DDB1 and CUL4 associated factor 17 DCC DCC netrin 1 receptor DD Developmental delay DIP2B Disco interacting protein 2 homolog B DMPK DM1 protein kinase DMXL2 Dmx like 2 DNA Deoxyribonucleic acid DSC2 Desmocollin 2 DSG2 Desmoglein 2
将抗病毒药物与 BET 抑制剂联合使用有利于对抗 SARS‐CoV‐2 感染
和对 SARS-CoV-2 生命周期至关重要的病毒蛋白，并证明了溴结构域和末端外结构域蛋白 2 和 4 (BRD2/BRD4) 与 SARS-CoV-2 的 E 蛋白相互作用。另一项利用 CRISPRi 筛选的研究表明，BRD2 抑制会下调血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 表达，并通过下调干扰素刺激基因 (ISG) 来控制 COVID-19 患者的过度活跃免疫反应。6 此外，Gilham 等人报道，溴结构域和末端外结构域蛋白家族 (BET) 抑制剂阿帕贝龙 (RVX-208) 通过降低 ACE2 表达来阻断 SARS-CoV-2 感染，7 而 Qiao 等人表明，使用 BET 抑制剂对雄激素受体的转录抑制也会导致 SARS-CoV-2 感染减少。8
2021 年 AUA 年会亮点：前列腺癌
组合疗法，加上早期使用一些已获批准的药物的成功，导致了这些指南的更新。在这种疾病状态的一个极端，对转移性 CRPC (mCRPC) 患者的治疗在不断发展。过去，一旦雄激素剥夺疗法 (ADT) 失败，mCRPC 的治疗仅能起到姑息作用。然而，Tannock 2 和 Petrylak 3 等人进行的里程碑式研究表明，与米托蒽醌相比，多西他赛可改善 mCRPC 患者的 OS。从那时起，该领域就开始蓬勃发展，新疗法层出不穷。最近，大量其他疗法（阿比特龙、sipuleucel-T、卡巴他赛、恩杂鲁胺和镭-223）已显示出生存益处，并基于 mCRPC 男性患者的临床试验获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。 4-9 现在，其中一些药物和其他讨论过的药物在疾病早期显示出益处，包括转移性激素敏感 (mHSPC) 和非转移性 (M0 CRPC) 情况。在虚拟 AUA 2021 会议上，我们介绍了更新的 APC 指南。持续更新的一个原因是该领域的快速发展。虽然新药物正在进行临床试验，但其他药物的排序正在上升。我们纳入了 3 项使用雄激素靶向治疗的 M0 CRPC 患者的试验。这些试验导致无转移生存期 (MFS) 显着延迟。第一项发表的研究是 SPARTAN 试验，这是一项随机试验，比较阿帕鲁胺与安慰剂在转移风险高的 M0 CRPC 中的疗效。 10 研究人员报告称，对于前列腺特异性抗原倍增时间为 10 个月或更短的高转移风险男性，使用阿帕他胺与使用安慰剂相比，MFS 显著改善。这导致 FDA
瑞士公共评估报告Pluvicto CA
1L First-line 2L Second-line ADA Anti-drug antibody ADME Absorption, distribution, metabolism, elimination ADT Androgen deprivation therapy AE Adverse event ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase API Active pharmaceutical ingredient ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classification System AUC Area under the plasma concentration-time curve AUC 24小时给药间隔BMI体重指数BRCA BRCA BRCA BRCA BRCA BRCA BSC最佳护理BSOC BSOC BSOC最佳护理CI置信区间C最大观察到血浆/血清的血清cRPC cRPC cRPC cRPC cRPC耐药性 - 耐药前列腺p450 dcr p450 dcr ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddii Electrocardiogram ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ERA Environmental risk assessment ESI-MS Electrospray ionisation ESMO European Society for Medical Oncology FDA Food and Drug Administration (USA) GC Gas chromatography GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography IC/EC 50 Half-maximal inhibitory/effective concentration ICH International Council for Harmonisation ICP-MS Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry Ig Immunoglobulin INN International non-proprietary name ITT Intention-to-treat LoQ List of Questions MAH Marketing Authorisation Holder Max Maximum MCBS Magnitude of Clinical Benefit Scale mCRPC Metastatic castration-resistant prostate cancer mHNPC Metastatic hormone-naïve prostate cancer Min Minimum MRHD Maximum recommended human dose MS Mass spectrometry MTD Maximum tolerated dose不适用NAAD新型雄激素轴药物NCCN国家综合癌症网络