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晚期前列腺癌对紫杉烷和 PARP 抑制剂的耐药机制
晚期前列腺癌的临床前景正在迅速变化，并已超出雄激素剥夺疗法和雄激素受体靶向疗法的范围。紫杉烷化疗是治疗晚期前列腺癌的重要手段。此外，PARP 抑制剂等新型药物正在研究中。尽管取得了巨大进展，但对治疗的耐药性仍然是进一步改善的主要障碍。耐药机制似乎多种多样，尚未完全了解或理解。本综述将重点介绍紫杉烷（如增加药物外排能力）和 PARP 抑制剂（如恢复 DNA 修复能力的逆转突变）耐药机制研究的最新进展。了解对治疗的耐药性有望消除阻碍患者预后改善的障碍。
r e v i e w机械洞察到局部到转移性前列腺癌转变和治疗机会
摘要：前列腺癌是美国男性中最常见的非乳腺癌。多种机制参与肿瘤发生和向转移的发展。虽然雄激素剥夺疗法仍然是治疗的基石，但不可避免的是对cast割疾病的进展。由于PTEN损失，上皮 - 腔内的MAL过渡途径，同源重组修复以及抗DNA修复途径的机制，PI3K/AKT的异常途径激活，导致转移性castatation抗性耐药的前列腺癌的治疗靶向的机会。本综述着重于进展的机制和关键试验，以评估利用这些途径的药物和组合。关键词：前列腺癌，转移，castration抗性前列腺癌，上皮间质转变，雄激素受体途径抑制剂，多ADP核糖ribose途径抑制剂
肯尼迪氏病（KD），也称为脊柱和鳞茎肌肉萎缩（SBMA）
肯尼迪氏病（KD），也称为脊柱鳞茎肌肉萎缩（SBMA），是一种罕见的，遗传的多系统疾病，会影响从30年代和40多岁开始的男性，并且在其余生命中逐渐恶化。引起该疾病的基因突变携带于X-Cromosoms，雄激素受体基因上，并被雄激素（睾丸激素）激活。KD主要影响男性。一些具有基因突变的女性也会出现症状。William R. Kennedy博士首先确定了1960年代KD的特征症状。在1991年，宾夕法尼亚大学肯尼斯·菲斯贝克（Kenneth Fischbeck）博士的实验室中的阿尔伯特·拉斯帕达（Albert La Spada）博士发现了引起疾病的基因突变。在2023年，自发现基因突变以来30年以来，没有治愈方法，也没有有效治疗肯尼迪氏病。
前列腺癌中的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂
摘要 基因组不稳定性是癌症的标志之一。在癌症进展过程中，同源重组修复基因的遗传变异发生率增加，20% 的前列腺癌 (PCas) 存在 DNA 修复基因缺陷。几种体细胞和种系基因变异驱动前列腺癌肿瘤发生，其中最重要的是 BRCA2、BRCA1、ATM 和 CHEK2。有一组 BRCAness 肿瘤与经典 BRCA 突变肿瘤具有相同的表型和基因型特性。聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPis) 在同源重组基因受损的癌细胞中表现出合成致死性，具有这些变异的患者是 PARPi 治疗的候选人。雄激素剥夺疗法是 PCa 治疗的主要手段。PARPis 通过与雄激素核复合物的分子机制相互作用来降低雄激素信号传导。 PROFOUND III 期试验比较了奥拉帕尼和恩杂鲁胺/阿比特龙疗法，结果显示，在携带 BRCA1、BRCA2 或 ATM 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，放射学无进展生存期 (rPFS) 和总生存期 (OS) 均有所增加。PARPis 的临床疗效已在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌以及最近在前列腺癌亚组中得到证实。越来越多的证据表明，分子肿瘤委员会是前列腺癌肿瘤治疗方法的未来。在这篇综述中，我们总结了有关 PARPis 在前列腺癌中的分子机制以及临床前和临床数据。
发现醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 降解剂
醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 是一种在前列腺癌、血液系统恶性肿瘤和其他癌症中上调的蛋白质，它会导致增殖和化疗耐药性。雄激素受体剪接变体 7 (ARv7) 是 AR 受体最常见的突变，它导致去势抵抗性前列腺癌对临床雄激素受体信号抑制剂产生耐药性。AKR1C3 与 ARv7 相互作用促进稳定。我们在此报告了同类首创的 AKR1C3 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂的发现。这种第一代降解剂有效降低了 22Rv1 前列腺癌细胞中的 AKR1C3 表达，半最大降解浓度 (DC 50) 为 52 nM。令人欣慰的是，观察到 ARv7 同时降解，DC 50 = 70 nM，同时 AKR1C3 同工型 AKR1C1 和 AKR1C2 降解程度较小。该化合物是一种非常有用的化学工具，也是前列腺癌干预的有前途的策略。
癌症治疗引起的骨质流失的管理（...
抽象的乳腺癌和前列腺癌是性激素依赖性癌症，雌激素或雄激素抑制疗法是标准疗法。癌症治疗引起的骨质流失（CTIBL）：骨质流失和骨质疏松症已成为这些疗法的重要副作用。总结了当前的证据，（1）乳腺癌和前列腺癌的内分泌治疗与骨矿物质密度的显着降低有关。（2）用于乳腺癌的芳香酶抑制剂（AI）与骨折的显着增加有关，前列腺癌的雄激素剥夺治疗（ADT）可能与骨折增加有关。（3）给药双膦酸盐和denosumab会增加接受内分泌治疗乳腺癌的患者的骨骼量。给予双膦酸盐，denosumab和serms的骨骼增加了接受ADT治疗前列腺癌的患者。（4）双膦酸盐和地诺单抗乳腺癌患者的骨折风险，以及针对前列腺癌的ADT患者的心甲依依夫恩和denosumab。
使去势抵抗性前列腺癌重新对抗雄激素疗法敏感的策略
摘要：自从前列腺癌 (PCa) 被描述为雄激素依赖性癌症以来，雄激素受体 (AR) 就成为其全身治疗的主要手段：雄激素剥夺疗法 (ADT)。尽管近年来，已经引入了更有效的药物，但这种慢性 AR 信号抑制不可避免地导致肿瘤进入无法治愈的去势抵抗阶段。然而，在去势抵抗状态下，PCa 细胞仍然高度依赖于 AR 信号轴，证据是许多患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的男性仍然对新一代 AR 信号抑制剂 (ARSis) 有反应。然而，这种反应在时间上是有限的，很快，肿瘤就会发展出适应性机制，使其再次对这些治疗没有反应。因此，研究人员专注于寻找控制这些无反应肿瘤的新替代方案，例如：(1) 具有不同作用机制的药物，(2) 增强协同作用的联合疗法，以及 (3) 使肿瘤对先前针对的靶点重新敏感的药物或策略。许多药物利用促进 CRPC 中 AR 信号持续或重新激活的各种机制，探索了最后一种有趣的行为。在本文中，我们将回顾那些能够通过使用“铰链”治疗使癌细胞对先前使用的治疗重新敏感的策略和药物，目的是获得肿瘤学益处。一些例子是：双极雄激素疗法 (BAT) 和药物，例如吲哚美辛、氯硝柳胺、拉帕替尼、帕比司他、氯米帕明、二甲双胍和反义寡核苷酸。除了对 PCa 的抑制作用外，所有这些药物都显示出克服 CRPC 中对抗雄激素药物的获得性耐药性的有益能力，使肿瘤细胞对先前使用的 ARSis 重新敏感。
治疗性对前列腺癌的影响
过去十年的基因组分析证明，前列腺癌（PCA）是一种异质疾病，导致前列腺癌进展和治疗性耐药性的细胞和细胞外因素尚不清楚。大多数患者最初对雄激素剥夺疗法（ADT）的反应很好。然而，几乎所有患者都将发展为耐castration的前列腺癌（CRCP），该癌症没有有效的治疗方法。由于ADT，辐射和免疫疗法的引入，前列腺癌的治疗景观发生了巨大变化。尽管这些治疗方法表现出成功并改善了患者的结局，但它们没有治愈，并且选择了更具侵略性，更具耐药性形式的前列腺癌。因此，需要完全了解促进治疗耐药性的细胞和肿瘤微环境因素，而不仅仅是雄激素受体（AR）的信号级联反应，以识别新药物靶标。该系列的目的是强调对PCA进展的最新见解，耐药性机制以及针对靶向治疗的新方法。
