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治疗性抗体和 Fc 融合蛋白的靶标结合 SPR 检测方法的开发
Sartorius 开发了一种平台表面等离子体共振 (SPR) 方法来测量单克隆抗体 (mAb) 与其靶标的靶标结合情况。该方法一次运行最多可测试 12 个样本，耗时约两天半，远高于之前固定靶标的 SPR 方法。治疗性抗体与其靶标分子的结合对于 mAb 药物的疗效至关重要。可以使用多种方法来评估抗体与其靶标的结合情况。SPR 是一种实时、无标记方法，可用于评估结合动力学（结合和解离速率）和药物分子（例如 mAb 及其靶标）之间相互作用的结合反应。结合动力学可以揭示抗体靶标结合的差异，而这些差异可能无法通过终点分析发现，因为具有明显不同动力学参数的抗体可能对靶标表现出相同的亲和力。
设计针对新冠病毒、癌症及其他疾病的抗体
• 2020 年最畅销的 10 种药物中有 5 种是 mAb • 美国/欧盟批准了 100 多种 mAb，还有 600 多种处于不同临床开发阶段 • 大多数获批的 mAb 用于治疗癌症，许多也用于治疗自身免疫性和炎症性疾病以及传染病
志贺氏菌 GMMA 疫苗在成人体内诱发的抗体可触发补体介导的血清杀菌活性：第一阶段剂量递增试验及后续加强延长试验的结果
志贺氏菌是继轮状病毒之后，五岁以下儿童中第二大致命性腹泻病，在发展中国家发病率和死亡率都很高。目前，尚无广泛使用的疫苗，而且多药耐药性水平的不断提高使得志贺氏菌成为疫苗开发的重中之重。使用 GMMA 技术开发的针对宋内志贺氏菌 (1790GAHB) 的单组分候选疫苗含有脂多糖 (LPS) 的 O 抗原 (OAg) 部分作为活性部分。该疫苗在早期临床试验中耐受性良好且具有免疫原性。在法国的一项 1 期安慰剂对照剂量递增试验 (NCT02017899) 中，健康成人接种了三剂五种不同疫苗制剂（0.06/1、0.3/5、1.5/25、3/50、6/100 µg OAg/蛋白质）。在原研究之后 2 - 3 年进行的 1 期扩展试验 (NCT03089879) 中，在初次接种系列之前抗体水平无法检测到的已接种过疫苗的个体接受了 1790GAHB 加强剂量 (1.5/25 µg OAg/蛋白质)。对照组是接种了一剂 1790GAHB 的未接种过疫苗的参与者。当前的分析使用针对检测人血清优化的高通量发光血清杀菌活性 (SBA) 检测法评估了从两项研究中收集的血清的功能性。在接种疫苗者中检测到了具有补体介导的杀菌活性的抗体，但在安慰剂接受者中未检测到。SBA 滴度随着 OAg 剂量的增加而增加，在初次接种至少 1.5/25 µg OAg/蛋白质后，反应持续长达六个月。加强剂量在大多数已接种过疫苗的参与者中诱导了 SBA 滴度的大幅增加。观察到 SBA 滴度与抗 S. sonnei LPS 血清免疫球蛋白 G 水平之间的相关性。结果表明，GMMA 是一种有前途的 OAg 递送系统，可用于产生功能性抗体反应和持久的免疫记忆。
胃食管腺癌个性化抗体 (PANGEA)：一项评估转移性疾病个性化治疗策略的 II 期研究
摘要 晚期胃食管腺癌 (GEA) 的一年和中位总生存期 (mOS) 分别为 ∼ 50% 和 < 12 个月。可靶向改变的基线空间和时间分子异质性可能是靶向/免疫肿瘤治疗失败的原因。这种异质性，再加上某些生物标志物的罕见发生率，导致治疗进展停滞。我们假设，个性化治疗策略可以克服这些障碍，该策略在首次诊断时应用，然后使用单克隆抗体联合最佳序列化疗连续进行多达三种治疗。我们使用一种以生存为主要终点的新型临床扩展平台 II 型设计对此进行了测试。在 68 名意向治疗患者中，一年生存率为 66%，mOS 为 15.7 个月，达到了主要疗效终点（单侧 P = 0.0024）。一线缓解率 (74%)、疾病控制率 (99%) 和中位无进展生存期 (8.2 个月) 均优于历史对照。PANGEA 策略带来了更好的结果，值得进行更大规模的随机研究。
单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤
摘要：免疫疗法越来越多地用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。单克隆抗体（mAb）是引起免疫治疗反应的安全和有效方法。在2015年，daratumumab已成为食品和药物管理局批准用于MM的临床用途的首次MAB，在过去的5年中，已经进行了许多临床和临床前研究，以优化该药物的使用。目前，mAB已经成为治疗复发 /难治毫米的护理标准组合的一部分，很快它们也将在前线环境中使用。简单mab的成功（'裸mAb'）促使开发了新的分子。抗体 - 药物缀合物（ADC）是靶向肿瘤的mAb，在抗原结合后将细胞毒性有效载荷释放到肿瘤细胞中，以破坏它们。双科抗体（BIAB）是同时靶向与肿瘤相关抗原和免疫细胞相关抗原的mAb，以重定向针对肿瘤细胞的免疫细胞毒性。这些不同的构建体在I / II期试验中产生了坚实的临床前数据和有希望的临床数据。本评论文章的目的是总结该领域的所有最新发展，包括裸MAB，ADC和BIAB的数据。
产生针对多重跨越的多样化抗体...
多跨膜蛋白是超过一半 FDA 批准药物的靶标。它们继续在药物发现中发挥巨大作用，并代表一些最重要的蛋白质家族，包括 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 和离子通道。鉴于膜蛋白家族的大小以及需要以较低的脱靶效应靶向单个多跨膜蛋白，许多公司寻求寻求选择性强效抗体疗法，而不是小分子药物。然而，使用传统的免疫和杂交瘤工作流程很难产生足够的药物质量抗体，使用体外展示技术则更加困难。为了满足这一需求，AlivaMab Discovery Services (ADS) 开发了可以在不到标准免疫和体外展示方法所需时间的一半内产生大量高效力抗体的策略。下面，AlivaMab Discovery Services 抗体发现方法应用于多个 GPCR，从而快速产生多种高亲和力抗体。
EGFR单克隆抗体与耐药肿瘤细胞的最新较量
表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，参与正常细胞的稳态调节和上皮恶性肿瘤的致癌作用。随着精准医疗时代的快速发展，一系列针对EGFR的新型疗法正在如火如荼地开展中。四种EGFR单克隆抗体药物（西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗和奈昔单抗）已经上市，另有十几种EGFR单克隆抗体正在临床试验中。本文，我们全面综述了新发现的EGFR单克隆抗体的生物学特性和抗肿瘤机制。我们总结了最近完成和正在进行的经典和新型EGFR单克隆抗体的临床试验。更重要的是，我们根据新的标准，重新分类了针对EGFR单克隆抗体的复杂不断发展的肿瘤细胞耐药机制，包括涉及外泌体、非编码RNA和肿瘤微环境的机制。最后，我们分析了EGFR单抗治疗的局限性，并讨论了当前克服EGFR相关药物耐药性的策略。本综述将有助于我们更好地了解EGFR单抗与耐药肿瘤细胞之间的最新斗争，以及开发具有持久疗效的抗肿瘤EGFR单抗的未来方向。
多发性骨髓瘤双特异性抗体：靶点、药物、临床试验和未来方向的回顾
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞恶性肿瘤，是成人中第二常见的血液肿瘤，占所有癌症的 1.8%。在美国，MM 每年的发病率约为 30,770 例，死亡率很高，每年导致 12,770 人死亡。MM 是一种遗传复杂、高度异质性的恶性肿瘤，患者之间和患者内的克隆变异性显著。近年来，MM 的诊断、分类和治疗取得了显著的进步。然而，高危患者尚未从治疗进展中受益。高危患者通常对治疗有原发性耐药性或早期复发，最终导致进展为侵袭性终末期 MM，并伴有髓外疾病或浆细胞白血病。因此，需要新的治疗方式来改善这些患者的预后。双特异性抗体 (BsAbs) 是一种免疫治疗剂，可同时靶向并因此将效应免疫细胞重定向至肿瘤细胞。BsAbs 在 B 细胞恶性肿瘤（包括难治性/复发性急性淋巴细胞白血病）中表现出很高的疗效。目前，针对 MM 特异性抗原（例如 B 细胞成熟抗原 (BCMA)、CD38 和 CD138）的各种 BsAbs 正处于临床前和临床开发阶段，并取得了令人鼓舞的结果。在这篇综述中，我们概述了这些进展，重点介绍了 BsAb 药物、其靶标及其改善生存率的潜力，尤其是对于高风险 MM 患者。结合目前的治疗策略，BsAbs 可能为治愈 MM 铺平道路。
单克隆抗体和小分子药物
SMD 和 mAb 的特征表 1 总结了 SMD 和 mAb 的一般特征和药代动力学 (PK)。5,8-11 SMD 是较小的 (~0.5 kDa) 相对简单的化学实体 8,12 通过化学合成产生，该合成由机械控制并且每次产生相同的副本。8,10 治疗性 mAb 是从活细胞中纯化的较大的 (~150 kDa) 复合蛋白质 8,10,12；它们的制造涉及一个复杂的过程，需要多个质量控制步骤来确保一致性。8,10,13,14 由于其分子和生物学特性，SMD 和 mAb 在药物靶标和特异性方面具有独特的属性。SMD，特别是脂溶性的 SMD，可以针对细胞内或细胞外靶标。2,8 由于其大尺寸阻碍了穿过细胞膜，mAb 通常针对细胞外靶标 8-10 并且可以设计为选择性地破坏受体 - 配体相互作用。 6 mAb 还对单一抗原具有高度选择性 8,15,16 这一生物学特性已被用于生成具有高度靶向特异性的治疗剂。8 人体吸收、代谢和消除 SMD 和 mAb 的方式可能会影响剂量、给药和可到达的组织类型。5,9,10,12 SMD 和 mAb 具有独特的 PK 特性；9,10,17,18 每种治疗方式的模拟 PK 曲线如图 9,17,18 所示。9,17,18 SMD 通常需要每日给药 4,8,9 并且通常口服给药。8,10 由于 mAb 的半衰期较长，19 给药可以是每月 5,6,8,9,20 甚至每季度。 5,6 由于较大的亲水性糖蛋白容易在胃中变性并在胃肠道内降解，因此 9 mAb 是通过肠胃外给药的（通常通过静脉 [IV] 或皮下 [SC] 注射）。8-10
DNA介导的T细胞参与和肿瘤杀死的多特异性抗体的组装
已经开发了创造性的方法来实现此属性。[1,2]在许多早期的概念验证研究中，BSAB是通过使用双功能交联试剂对两种不同的IgG或Fab进行化学交联产生的，这些试剂与抗体的硫醇和原发胺群特异性反应。[3,4]尽管以这种方式制备的几个BSAB已促进了临床试验，但[5-7]当前开发的绝大多数BSAB是通过重组抗体工程产生的。超过100种不同格式的多特异性抗体（MSAB）是基于免疫球蛋白G（IgG）或其成分进行了设计的（在参考文献[1]），有些包含FC，而另一些则没有。众所周知的无FC格式示例是串联单链可变片段（SCFV）[8]和串联纳米词。[9]中，由串联抗CD19和抗CD3 SCFV（blinatumomomab）组成的双特异性T细胞Endager（咬）是第一个FDA认可的BSAB，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。[10,11]含有FC的天然IgG是对称的。向IgG引入双特异性或不对称性能，已经开发了各种方法来有利于异二聚体重型链配对。一些突出的例子是旋钮孔，[12]基于结构性的诱变，[13]和骨膜转向[14]，这些诱变有利于异二聚体或脱离FC的同构化。此外，将旋钮孔和附加IgG的两个臂之一与另一个SCFV或FAB相加的一个允许组装Tristexific抗体。[15]