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嵌合抗原受体 T 细胞产品开发的考虑因素；行业指南
I. 简介 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品是人类基因治疗 1 产品，其中 T 细胞特异性经过基因改造，以便能够识别所需的靶抗原以用于治疗目的。本指南旨在帮助赞助商（包括行业和学术赞助商）开发体外制造的 CAR T 细胞产品。在本指南中，我们 FDA 提供有关化学、制造和控制 (CMC)、药理学和毒理学以及肿瘤适应症（包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤）临床研究设计的 CAR T 细胞特定建议。本指南中列出了针对自体或同种异体 CAR T 细胞产品的特定建议。本指南还为 CAR T 细胞产品的分析可比性研究提供了建议。虽然本指南专门针对 CAR T 细胞产品，但所提供的一些信息和建议也可能适用于其他基因改造淋巴细胞产品，例如 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞或 T 细胞受体 (TCR) 修饰的 T 细胞。这些相关产品类型可能高度专业化，在许多情况下，超出本指南建议的考虑因素将取决于具体产品和制造工艺。为了讨论针对这些相关产品或非肿瘤适应症的具体考虑因素，我们建议申办方在提交新药临床试验申请 (IND) 之前与生物制品评估和研究中心 (CBER) 的治疗产品办公室 (OTP) 沟通（例如，通过请求召开 IND 前会议（参考文献 1））。
使用二氧化硅纳米颗粒的新型脂化TLR7/8激动剂和基于黑凝集素的流感抗原促进了免疫反应
摘要：对同一抗原呈递细胞（APC）的抗原和佐剂的共同传递可以显着提高疫苗的疗效和安全性。在这里，我们报告了TLR7/8激动剂的可调疫苗共递送平台，以及重组流感抗原抗原血凝集素H7（H7）。A-SNP，并用INI-4001涂层，然后在H7的共涂层下吸附。INI-4001和H7均显示出对测试的A-SNP制剂的吸附> 90％。TNF- α and IFN- α cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells as well as TNF- α , IL-6, and IL-12 release by mouse bone marrow-derived dendritic cells revealed that the potency of the INI-4001-adsorbed A-SNP (INI-4001/A-SNP) formulations was improved relative to aqueous formulation control.这种提高的效力取决于粒径和配体涂层密度。此外，从INI-4001/A-SNP制剂中测量了INI-4001的缓慢释放曲线，在7天后释放了30-50％INI-4001。体内鼠免疫研究表明，没有观察到的不良反应可显着改善H7特异性体液和Th1/Th17偏振T细胞免疫反应。低密度50 nm INI-4001/A-SNP在仅H7抗原基团和INI-4001水性配方控制的情况下显着提高IFN-γ和IL-17诱导。总而言之，这项工作引入了一个有效且具有生物相容性的基于SNP的共递送平台，该平台增强了TLR7/8激动剂辅助亚基疫苗的免疫原性。
CLDN18.2晚期胃和胰腺腺癌患者的嵌合抗原受体T细胞治疗：
Gr ≥3 Any Gr ≥3 Any Gr ≥3 Any CRS 0 6 (85.7) 2 (16.7) 11 (91.7) 2 (10.5) 17 (89.5) Pyrexia 0 6 (85.7) 0 11 (91.7) 0 17 (89.5) Fatigue 0 1 (14.3) 0 6 (50.0) 0 7 (36.8) Rash 0 3 (42.9) 0 4 (33.3) 0 7（36.8）发冷0 2（28.6）0 4（33.3）0 6（31.6）头痛0 3（42.9）0 3（25.0）0 6（31.6）低血压1（14.3）3（14.3）3（42.9）1（8.3）1（8.3）1（8.3）3（25.5）3（25.5）2（25.5）2（10.5）6（31.6）6（31.6）Alp Alp Alp Alp Alp Alp Alp Alp Alp升高（26.3）Alt增加了1（14.3）2（28.6）1（8.3）2（16.7）2（16.7）2（10.5）4（21.1）心动过速0 1（14.3）0 3（25.0）0 4（25.0）0 4（21.1）腹痛0 2（28.6）0 1（28.6）0 1（8.3）0 1（8.3）0 3（8.3）0 3（15.8）AST 1（8.3）AST 1（8.3）1（8.3）1（14.3）1（14.3）1（14.3） 2（10.5）3（15.8）缺氧0 1（14.3）1（8.3）2（16.7）1（5.3）1（5.3）3（15.8）脂肪酶增加2（28.6）3（42.9）3（42.9）0 0 2（10.5）3（15.8）3（15.8）
癌症中的骨骼健康：医师和盟友医疗保健专业人员Priya Manjoo博士，MBBS FRCPC内分泌学和代谢，Vanco
•造血消融化疗和/或放射治疗先前移植之前•用于预防或治疗移植物抗宿主病（GVHD）的药物•在某些情况下，需要移植的疾病过程。取决于客户在自体HSCT中或同种异体HSCT中供体状态的免疫状态的免疫状态，可能对移植后可预防疫苗的可预防疾病有所免疫。然而，如果接受者未重新免疫，则在HSCT后1 - 4年对疫苗预防疾病的抗体水平下降，无论移植是自体或同种异体。a因此，不建议在接种疫苗之前为HSCT接受者使用疫苗的血清学。如果一个人在接种疫苗之前已经进行了测试，并且具有对各自疾病的免疫力的证据，则无论这些结果如何，应接种疫苗。嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法疗法是一种免疫疗法，涉及重新编程患者自己的T细胞以识别和消除恶性细胞。获得了患者的T细胞，在实验室中进行了修改，然后将其注入个体。来自同种异体供体的商用汽车T细胞也正在接受临床试验。这些适应的细胞称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞。CART疗法是血液学恶性肿瘤的一种新型治疗方法，与HSCT接受者类似，治疗后可能会丧失免疫记忆。因此，应将手推车治疗的接受者视为“永不免疫”，建议对HSCT接受者进行重新免疫。HSCT或CART治疗后疫苗接种的时间
RNF138通过抑制IRF3激活来下调抗病毒先天免疫
摘要：MPOX是一种由属于正托氧化病毒（OPXV）属的猴蛋白质病毒（MPXV）引起的传染病，其中包括天花和vaccinia病毒（VACV）。始于2022年5月的全球MPOX爆发已感染了88,000多人。基于VACV的疫苗可保护对MPOX疾病的保护，但使血清学测定法进行疾病监测复杂化。We tested the reactivity of serum IgG from Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic (MVA-BN)-vaccinated ( n = 12) and convalescent mpox-infected ( n = 5) individuals and uninfected, non-vaccinated controls ( n = 32) to MPXV/VACV proteins A27, A29, A30, A35, B16, B21，C19，D6，E8，H3，I1和L1。Using a subset of MPXV antigen-based assays (A35, B16, E8, H3, and I1), we conducted a mpox antibody survey of serum from 214 individuals, including 117 (54.7%) people with HIV (PWH) collected between June 2022 and January 2023, excluding individuals who reported recent mpox vaccination or infection, and 32 young, pre-pandemic controls.康复血清对大多数测试的抗原反应强烈。疫苗血清反应仅限于A35，E8，H3和I1。在所有接种疫苗的个体中， IgG抗体均明显升高。 b16 IgG表现出较高的敏感性（100％[95％CI：56.55–100.0％]）和特定城市（91.67％[64.61–99.57％]），用于区分感染与MVA-BN疫苗接种，而E8 IgG则显示100％[75.75-100] sensitivity and 100％[75.75-100] [75.75-100] [7]检测并区分接种疫苗的个体与对照组。 男性的血清阳性率为10/129（7.8％），而女性中的血清阳性率为1/85（1.2％）。IgG抗体均明显升高。b16 IgG表现出较高的敏感性（100％[95％CI：56.55–100.0％]）和特定城市（91.67％[64.61–99.57％]），用于区分感染与MVA-BN疫苗接种，而E8 IgG则显示100％[75.75-100] sensitivity and 100％[75.75-100] [75.75-100] [7]检测并区分接种疫苗的个体与对照组。男性的血清阳性率为10/129（7.8％），而女性中的血清阳性率为1/85（1.2％）。我们确定了11/214（5.1％）最近的血清样品和1/32（3.1％）年轻的，流行前的对照组，其血清阳性为≥2MPXV抗体，包括PWH的6.8％。我们的发现提供了对MPOX的体液免疫反应的洞察力，并证明了廉价，基于抗原的血清监视在识别无症状或未报告的感染中的有用性。
两种微流体抗原测定法检测SARS-COV-2病毒
A.O.实验室“ Antonio and Big and C. Arrigo”，威尼斯16，15121，意大利亚历山大； valentina.pizzo@ospedale.al。）; castaldosal90@gmail.com（S.C。）; edit@ospre.al.it（E.S.）; cbara@ospedale。）;标记。）;2部门创新（Dairi），A.O。 “ SS。 Antonio和Biago和C. Arrigo”，Venezia 16，15121意大利亚历山大；牺牲。 ）; aroveta@ospedale。 ）; 3东部皮埃蒙特大学科学技术创新系（DISIT），意大利亚历山大市，迈克尔11号； mary.gerbino99@gmail.com2部门创新（Dairi），A.O。“ SS。Antonio和Biago和C. Arrigo”，Venezia 16，15121意大利亚历山大；牺牲。）; aroveta@ospedale。）; 3东部皮埃蒙特大学科学技术创新系（DISIT），意大利亚历山大市，迈克尔11号； mary.gerbino99@gmail.com
金纳米形状和纳米酮在癌症生物标志物carcinoembryonic抗原
摘要：大肠癌是全球癌症死亡的第三大最常见的恶性肿瘤，也是第二个主要原因。多项研究已将患者血清中癌细胞的抗原水平与疾病预后不良联系在一起。因此，检测低水平的癌症抗原的能力在较早的疾病诊断，评估和复发监测中应用。现有的癌症抗原检测方法通常需要多种试剂，训练有素的操作员或复杂的程序。一种减轻这些问题的方法是横向流量测定，这是一个基于纸张的平台，允许在复杂混合物中检测和量化目标分析物。测试很快，是护理点，拥有较长的保质期，并且可以在环境条件下存储，使其非常适合在各种设置中使用。虽然侧向流程通常使用球形金纳米颗粒来产生经典的红色信号，但最近的文献表明，球形的替代形态可以提高检测的极限。在这项工作中，我们报告了替代金纳米颗粒形态的应用，金纳米形状（长度约为35 nm）和金纳米酮（直径约为90 nm），用于癌甲型抗原的横向流量测定法。在比较测定中，与市售的球形金纳米颗粒相比，对于相同的抗体载荷和总金含量而言，金纳米酮的检测极限约为2倍，而每种测试中金纳米酮的数量〜3.2×x降低。在全面优化的测试中，使用金纳米酮获得了14.4 pg/mL的限制，比以前报道的基于金纳米粒子基于金纳米粒子的癌细胞抗原抗原横向流动测定法相比有24倍改善。关键字：黄金，纳米颗粒，侧流测定，癌症，生物标志物，等级纳米颗粒，定量，癌症抗原
通过 CRISPR 介导的同源性定向修复和双 AAV6 转导系统将嵌合抗原受体靶向递送到 T 细胞中
摘要：CAR-T 细胞疗法涉及通过在 T 细胞表面添加嵌合抗原受体 (CAR) 对 T 细胞进行基因改造，使其识别和攻击肿瘤细胞。在本研究中，我们使用 AAV 血清型 6 (AAV6) 的双重转导将抗 CD19 CAR 整合到人类 T 细胞的已知基因组位置。第一个病毒载体表达 Cas9 内切酶和针对 T 细胞受体 alpha 恒定基因座的向导 RNA (gRNA)，而第二个载体携带用于同源介导的 CAR 插入的 DNA 模板。我们评估了三种 gRNA 候选物并确定了它们在产生插入/缺失方面的效率。AAV6 成功地在体外传递了 CRISPR/Cas9 机制，双重转导的分子分析表明 CAR 转基因整合到了所需位置。与通常用于生成 CAR-T 细胞的随机整合方法相比，靶向整合到已知基因组位点可以降低插入诱变的风险，并提供更稳定的 CAR 表达水平。至关重要的是，这种方法还可以敲除内源性 T 细胞受体，从而允许从同种异体供体中提取靶细胞。这带来了令人兴奋的“现成”通用免疫疗法的可能性，这将大大简化 CAR-T 细胞的生产和给药。
抗原和等级水平的免疫要求
o如果从未对百日咳，破伤风或白喉接种接种7-18岁的人，这些人应收到一系列的三甲虫和白喉毒素毒素疫苗，其中包括至少1 TDAP剂量。首选时间表为1剂TDAP，然后是1剂TD或TDAP≥4周，在6-12个月后1剂TD或TDAP。o未对破伤风和白喉未完全免疫的7-18岁的人应接受1剂的TDAP，最好是追捕系列中的第一个剂量；如果需要其他含毒素的破伤风毒素剂量，则可以使用TD或TDAP。o无论在剂量之间经过的时间如何，疫苗接种系列不需要重新启动DTAP病史的人。可以在https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/hcp/child-adembercent.html上获得追赶时间表和剂量之间的最小间隔。•年龄≥19岁的人。
综合器官免疫：由BCG造成的抗原特异性CD4-T细胞衍生的IFN-γ造成了长期的肺对呼吸病毒的先天抗性
Audrey Lee 1，Katharine Floyd 2，Shengyang Wu 1，1，1，1，1，1，1，1，1，5 Harolds，5，5，5，5，5，Anna Pavenko 5，Victor Lujan 1 Garry P. Nolan 3，Prabhu Arunachalam 1，Mehul Suthar 2，BaliAudrey Lee 1，Katharine Floyd 2，Shengyang Wu 1，1，1，1，1，1，1，1，1，5 Harolds，5，5，5，5，5，Anna Pavenko 5，Victor Lujan 1 Garry P. Nolan 3，Prabhu Arunachalam 1，Mehul Suthar 2，Bali