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来自嵌合抗原受体T细胞的临床课程
T细胞修饰，对B细胞恶性肿瘤的治疗表现出了巨大的希望。成功地将CAR-T细胞疗法转化为其他肿瘤类型（包括实体瘤）是下一个重大挑战。随着构成多种遗传修饰的第二代CAR-T细胞的领域进展，正在开发更复杂的方法和工具。病毒载体，尤其是C返回病毒和慢病毒，由于其高转导效率而被用于CAR -T细胞工程。但是，有限的遗传货物，良好的制造实践（GMP）条件下的高生产成本以及高监管要求是广泛临床翻译的障碍。为了克服这些局限性，正在临床前或临床水平探索不同的非病毒方法，包括转座子/转座酶系统以及mRNA电穿孔和非整合DNA纳米摩析器。基因组编辑工具，允许对特定基因的有效敲除和/或将汽车和/或其他转基因的站点指导整合到基因组中进行，也正在评估用于CAR-T细胞工程。在这篇综述中，我们讨论了用于产生CAR-T细胞的病毒和非病毒载体的发展，重点是它们的优势和局限性。我们还使用不同的基因工程工具讨论了从临床试验中学到的经验教训，并特别关注安全性和有效性。
设计髓样免疫细胞的嵌合抗原受体
嵌合抗原受体（CAR）髓样细胞是实体瘤疗法的CAR T细胞的有希望的潜在替代品。在临床前研究中，通过将已建立的基于CD3的T细胞汽车转移到髓样细胞或设计髓样特异性信号传导结构域，已在临床前研究中进行了测试。虽然基于ITAM的髓样受体（例如，FC受体）通常胜过经典的CD3ζ-Designs，Toll-Interleukin-1受体（TIR）和MER受体酪氨酸激酶（MERTK），并且显示出可以改善髓样细胞活化的有望。添加CD147以刺激基质金属蛋白酶和细胞因子基因的产生（例如，干扰素γ）可以进一步提高乳状体细胞在肿瘤免疫微环境中的疗效。虽然大多数专注于汽车单核细胞和巨噬细胞的工作，但在临床前和早期临床阶段，CAR-DC细胞也被研究为肿瘤疫苗。最后，即使汽车嗜中性粒细胞处于短暂的寿命处于不利地位，但它们可能会通过将其作为未分化的髓样祖细胞而不是效应细胞输血而变得可行。在这里，我们总结了关于不同汽车髓样策略的临床前和临床研究的状况，比较受体设计，知识的轮廓差距，相互矛盾的结果以及未来的临床前研究方法，这些研究将使这些技术将这些技术转化为诊所。
一种抗原触发Guillain – Barr´e -Stohl综合征
由支原体肺炎感染已被认为是Guillain - Barr E - Stohl综合征的先前因素。Guillain - Barr E - Stohl综合征是由对主要糖脂的免疫反应触发的，并且已经假定肺炎支原体感染会触发该综合征，原因是该综合征是由于半乳糖膜的生产而引起的。在这里，我们对104种支原体物种的224个基因组序列进行了广泛的比较，以表征半乳乳脑化生物合成的遗传决定因素。隐藏的马尔可夫模型用于分析甘草转移酶，从而鉴定出功能性蛋白质结构域的识别，称为M2000535，该蛋白质结构域大约在三分之一的研究基因组中出现。该结构域似乎与潜在的UDP-葡萄糖表达酶相关，该酶将UDP-葡萄糖融合到UDP-半乳糖中，这是半乳糖苷的生物合成的主要基础。这些发现阐明了强调Guillain - Barr E - Stohl综合征的致病机制。肺炎感染。
嵌合抗原受体巨噬细胞靶向并吸收淀粉样斑块
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破，这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上，一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外，阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病，尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验，但这种疾病的发病率正在增长，并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明，针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9)，但它们具有剂量限制性副作用，例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道，CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11)，目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929；https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1)；它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明，在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中，外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中，它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处，并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞（使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv]）（补充图 1A；补充材料可与本文一起在线获取；https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1）并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链（FcR γ ）作为细胞内信号传导结构域（13–15）是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性
抑制ULK1/2介导的自噬增强抗原加工和表现 ARC-9：一项评估基于伊特鲁马德的治疗组合的随机研究
图2。与STK11 WT肿瘤相比， STK11MUT/DEL NSCLC具有ULK介导的自噬水平升高。 （a）用biorender.com创建的大噬细胞的示意图。 与STK11野生型（WT）肿瘤相比，具有已知致病性STK11突变的NSCLC肿瘤具有更高水平的ULK1复合基因[1]。 ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。 （C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。 图4。 ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。 （a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。 （b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。 （c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。 （d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。 需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。STK11MUT/DEL NSCLC具有ULK介导的自噬水平升高。（a）用biorender.com创建的大噬细胞的示意图。与STK11野生型（WT）肿瘤相比，具有已知致病性STK11突变的NSCLC肿瘤具有更高水平的ULK1复合基因[1]。ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。 （C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。 图4。 ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。 （a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。 （b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。 （c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。 （d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。 需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。（C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。图4。ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。（a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。（b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。（c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。（d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。
针对增殖细胞核抗原 (PCNA) 进行癌症治疗
增殖细胞核抗原 (PCNA) 是许多细胞过程中必不可少的支架蛋白。它最出名的作用是作为 DNA 复制过程中的 DNA 滑动夹和加工因子，这一点已被其他人广泛评论。然而，PCNA 的重要性不仅限于其在 DNA 复制、染色质重塑、DNA 修复和 DNA 损伤耐受 (DDT) 中的 DNA 相关功能，因为最近发现了 PCNA 在细胞溶胶中的新非典型作用。这些作用包括在调节免疫逃避、细胞凋亡、代谢和细胞信号传导中的作用。PCNA 的多种作用主要由其无数的蛋白质相互作用介导，其在细胞过程中的核心地位使 PCNA 成为有效的抗癌治疗靶点。PCNA 在所有细胞中表达，并在正常细胞稳态中起着至关重要的作用；因此，靶向 PCNA 的主要挑战是选择性地杀死癌细胞，同时避免对健康细胞产生不可接受的毒性。本章重点介绍 PCNA 与压力相关的作用，以及如何在癌症治疗中利用这些 PCNA 作用。
癌症免疫中的树突状细胞亚群和肿瘤抗原传感
树突状细胞（DC）表现出专门的抗原功能，并在先天和适应性免疫反应中起关键作用。由于它们能够与幼稚的T细胞交叉肿瘤细胞相关的抗原，因此在控制肿瘤生长和肿瘤细胞传播的特定T细胞介导的抗肿瘤效应子反应中发挥了作用。在免疫抑制肿瘤微环境中，直流抗肿瘤功能可能会严重受损。在这篇综述中，我们专注于肿瘤细胞抗原DC捕获和激活的机制，以及肿瘤微环境在塑造DC功能中的作用，利用最近的研究，显示了SCRNA-Seq分析揭示的表型获取，转录状态和功能程序。还讨论了DC介导的肿瘤抗原传感在启动抗肿瘤免疫中的治疗潜力。
基础编辑的嵌合抗原受体Tcells
引言细胞工程正在彻底改变遗传疾病，自身免疫性疾病和癌症的治疗。早期基因编辑工具的出现，例如转录因子样核酸内切酶（Talens），锌纤维核酸酶和定期散布的短与短壁细胞（CRISPR）连续性重复序列（CRISPR） - 紧缩核酸酶相关的核酸酶9（CAS9），大大扩展了孔子的可能性，并扩大了临床的可能性 - 依次构成了依次的可能性。插入。6 - 11这些措施依赖于DNA双链断裂的形成，这些断裂主要是通过非同源性最终连接来修复的，以引入插入或缺失，这些插入或缺失破坏基因表达，或者通过同源指导的修复来介导基因整合。但是，尤其是当多路复用时，基因编辑可以导致非整倍性，染色体易位和显着的遗传毒性。1，12 - 15
海湾战争疾病中的持续有毒炭疽疫苗抗原
…我们发现，当在N2A培养物中添加时，PA63毒素会导致细胞扩散和细胞聚集减少，从而导致凋亡。PA63诱导的细胞损伤的机制包括通过增强碘化丙啶在细胞中的访问来指示的受损细胞膜渗透性。此外，由于肌动蛋白和微管网络均受到损害，导致N2A细胞骨架组织的信号通路受到负面影响。最后，在特定测定中损害了线粒体膜电位。完全，这些改变导致凋亡是PA63的集体毒性作用…
前列腺癌新型免疫治疗策略的肿瘤相关抗原靶点
摘要 前列腺癌仍然是美国男性中最常见的恶性肿瘤。雄激素受体信号阻断技术的进展已使其在局部晚期和转移性疾病患者中的应用获得具有里程碑意义的批准。然而，针对激素敏感性和去势抵抗性疾病的其他新型治疗策略仍是研究的领域。因此，我们转向免疫肿瘤学的发展，该技术已改善了各种血液系统和实体肿瘤恶性肿瘤的治疗效果。在已发表的试验中，前列腺癌仅显示出免疫检查点抑制的适度效果，创新策略目前正在研究增强针对癌细胞的细胞毒性 T 细胞活性。本综述对整合到新型嵌合抗原受体 T 细胞和双特异性 T 细胞接合剂疗法中的肿瘤相关抗原进行了全面评估。我们的综述将评估免疫疗法的最新进展，同时说明主要障碍和潜在的限制因素。