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用嵌合抗原受体重新定位的肺癌中的dialoganglioside GD2靶向肺癌
抽象背景我们探讨了在小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）中表达的dialoganglioside GD2（GD2）是否可以通过GD2-特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞来靶向。方法通过流式细胞仪和免疫组织化学评估了肿瘤细胞系和肿瘤活检中的GD2表达。我们使用了gd2.car car concarment IL-15来促进T细胞增殖和持久性，并且在不可预见的毒性的情况下，诱导的caspase 9基因安全切换到了消融GD2.CAR-T2.CAR-T细胞。使用体外共培养以及在原位和转移性肿瘤的异种移植模型中评估了GD2.CAR-T细胞的抗肿瘤活性。还评估了对表观遗传药物的肿瘤细胞系中GD2表达的调节。结果GD2在15个SCLC和NSCLC细胞系的四个细胞表面上表达（26.7％），通过流式细胞仪测试，在SCLC的39％，肺腺癌的72％和72％的肺腺癌和56％的鳞状细胞癌中，由免疫组织化学分析。在肿瘤细胞的细胞表面上还发现了从肿瘤活检新近分离的肿瘤细胞的细胞表面上， GD2表达。 gd2。 CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。 最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。GD2表达。gd2。CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。结论GD2是肺癌中CAR-T细胞疗法的有希望的靶标。TazeMetostat处理可用于上调肿瘤细胞中的GD2表达，从而增强其对CAR-T细胞靶向的敏感性。
青蒿琥酯影响病毒阳性默克尔细胞癌的 T 抗原表达和存活率
摘要：默克尔细胞癌 (MCC) 是一种罕见且极具侵袭性的皮肤癌，常见病因是病毒。事实上，大约 80% 的病例与默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 有关；病毒 T 抗原的表达对于病毒阳性肿瘤细胞的生长至关重要。据报道，用于治疗疟疾的药物青蒿琥酯具有额外的抗肿瘤和抗病毒活性，我们试图在临床前评估青蒿琥酯对 MCC 的影响。我们发现青蒿琥酯在体外抑制了 MCPyV 阳性 MCC 细胞的生长和存活。这种影响伴随着大 T 抗原 (LT) 表达的降低。但值得注意的是，它比 shRNA 介导的 LT 表达下调更有效。有趣的是，在一种 MCC 细胞系 (WaGa) 中，T 抗原敲低使细胞对青蒿琥酯的敏感性降低，而对于其他两种 MCC 细胞系，我们无法证实这种关系。从机制上讲，青蒿琥酯主要在 MCPyV 阳性 MCC 细胞中诱导铁死亡，因为已知的铁死亡抑制剂如 DFO、BAF-A1、Fer-1 和 β-巯基乙醇可减少青蒿琥酯诱导的死亡。最后，在异种移植小鼠中应用青蒿琥酯表明，已建立的 MCC 肿瘤的生长可以在体内得到显著抑制。总之，我们的结果揭示了已获批准且通常耐受性良好的抗疟疾化合物青蒿琥酯对 MCPyV 阳性 MCC 细胞具有高度的抗增殖作用，表明其可用于 MCC 治疗。
与肿瘤相关的抗原XCT和突变体-P53作为新组合抗肿瘤策略的分子靶标
摘要：胱氨酸/谷氨酸抗植物XCT是一种与肿瘤相关的抗原，在许多癌症类型中已被新近鉴定。通过参与谷胱甘肽生物合成，XCT可以保护癌细胞免受氧化应激条件和铁毒性的影响，并有助于代谢重编程，从而促进肿瘤的进展和化学抗性。此外，XCT在癌症干细胞中过表达。这些特征使XCT成为癌症治疗的有希望的靶标，正如文献中广泛报道的，在我们的免疫靶向方面。有趣的是，对TP53基因的研究表明，野生型和突变体p53均诱导了XCT的转录后下调调节，从而导致了铁毒性。APR-246是一种可以恢复癌细胞中野生型p53功能的小分子药物，已被描述为在具有突变体p53积累的肿瘤中XCT表达的间接调节剂，因此是一种与XCT抑制相结合的有希望的药物。本综述总结了当前对XCT的知识及其对p53的调节，重点是铁the虫中这两个分子的串扰，还考虑了一些可能的组合策略，这些策略可以与抗XCT免疫促进结合使用APR-246治疗。
B细胞淋巴瘤中嵌合抗原受体T细胞的其他可能性：联合疗法
+ B细胞血液学恶性肿瘤，随着更多免疫治疗方法的可用性，对常规化疗的需求继续下降。将利妥昔单抗添加到CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）中，将完全缓解（CR）的病例百分比从63％增加到76％，2年的免费生存（EFS）从38％到57％到57％，总体生存率（OS），以及57％至70％至70％（6）。目前，R-Chop（Chop Plus Rituximab）仍然是许多类型B-NHL的标准一线治疗：50％至60％的用R-Chop治疗的患者可实现临床治疗。但是，30％至40％的患者将复发。患有复发/难治性疾病的患者通过二线营救化疗治疗。那些反应的人，然后接受自体干细胞移植（HDC/ASCT）的高剂量化学疗法。不适合HDC/ASCT的患者可能会接受随后的化学疗法。此外，引入靶向药物（例如编程死亡1（PD-1） /程序性细胞死亡凸型1（PD-L1）抑制剂，Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTK）抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）抑制剂（HDAC）抑制剂，在相互重复的b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell beclory bection（HDAC）抑制剂（HDAC）抑制剂（HDAC）中。
Flucelvax Tetra，INN-流感疫苗（表面抗原，灭活，在细胞培养中制备）
B/Phuket/3073/2013 样毒株（B/Singapore/INFTT-16-0610/2016，野生型） 每 0.5 毫升剂量 15 微克 HA** ………………………………………. * 在 Madin Darby 犬肾 (MDCK) 细胞中繁殖 ** 血凝素 该疫苗符合世界卫生组织 (WHO) 建议（北半球）和欧盟对 2020/2021 季节的建议。 Flucelvax Tetra 可能含有微量 β-丙内酯、十六烷基三甲基溴化铵和聚山梨醇酯 80。有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物形式 预充注射器中的注射用混悬液（注射剂）。透明至微乳白色的液体。 4. 临床特点 4.1 治疗适应症 预防成人和 9 岁以上儿童的流感。应根据官方建议使用 Flucelvax Tetra。
具有提高AAV生产率的新的T抗原负HEK293细胞系
图1Hekexpress®细胞的基因型表征。（a）使用靶向T抗原编码序列的引物（集1）的引物，跨Hekexpress®基因组的TLA序列覆盖率。绘图表明质粒的积分位点位于3染色体等效物（CHR3）上。（b）使用针对T抗原编码序列（集1）或CHR3（集3和4）的引物（集3和4）的引物（集3和4）的引物，（b）在人类CHR3中整合基因座的TLA序列覆盖率。 集合1的覆盖范围表明，与人类HG38基因组相比，Hekexpress®基因组（绿色箭头）中的550 kb缺失。 集合3和4的覆盖范围确认了综合质量PRTAK的连接。 （c）PRTAK质粒图最初集成在Hekexpress®细胞系中。 大小的T抗原序列在橙色的基因中，在深紫色和grnas（grna_beginning和grna_end）中指示。 （d）Chr3等效（红色）的图与550 kb缺失以及包含T抗原序列的PRTAK质粒的整合。 由TLA证实的质粒 - 染色体连接均以蓝色指示。 Hek，人类胚胎肾； TLA，靶向基因座放大。（b）在人类CHR3中整合基因座的TLA序列覆盖率。集合1的覆盖范围表明，与人类HG38基因组相比，Hekexpress®基因组（绿色箭头）中的550 kb缺失。集合3和4的覆盖范围确认了综合质量PRTAK的连接。（c）PRTAK质粒图最初集成在Hekexpress®细胞系中。大小的T抗原序列在橙色的基因中，在深紫色和grnas（grna_beginning和grna_end）中指示。（d）Chr3等效（红色）的图与550 kb缺失以及包含T抗原序列的PRTAK质粒的整合。由TLA证实的质粒 - 染色体连接均以蓝色指示。Hek，人类胚胎肾； TLA，靶向基因座放大。
用于原位嵌合抗原受体单核细胞工程的氧化 mRNA 脂质纳米粒子
嵌合抗原受体 (CAR) 单核细胞和巨噬细胞疗法是有前途的实体瘤免疫疗法，可以克服传统 CAR T 细胞疗法面临的挑战。mRNA 脂质纳米颗粒 (mRNA-LNPs) 为原位改造具有瞬时和可调 CAR 表达的 CAR 单核细胞提供了可行的平台，以降低肿瘤外毒性并简化细胞制造。然而，使用传统的筛选技术很难识别具有单核细胞趋向性和细胞内递送能力的 LNPs。在这里，可电离脂质设计和高通量体内筛选被用于识别具有先天趋向性和向单核细胞递送 mRNA 的新型氧化 LNPs。合成氧化 (oLNPs) 和未氧化 LNPs (uLNPs) 库以评估向免疫细胞递送 mRNA。 oLNP 在形态、电离能和 p K a 方面表现出显著差异，从而增强了向人类巨噬细胞而非 T 细胞的递送。随后，使用 DNA 条形码进行体内文库筛选，确定了一种具有先天向性单核细胞的 oLNP 配方 C14-O2。在一项概念验证研究中，C14-O2 LNP 用于原位设计功能性 CD19-CAR 单核细胞，以治疗健康小鼠的严重 B 细胞发育不全 (45%)。这项工作突出了氧化 LNP 作为设计 CAR 巨噬细胞/单核细胞用于实体瘤 CAR 单核细胞治疗的有前途的平台的实用性。
嵌合抗原受体 T 细胞产品开发的考虑因素；行业指南
I. 简介 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品是人类基因治疗 1 产品，其中 T 细胞特异性经过基因改造，以便能够识别所需的靶抗原以用于治疗目的。本指南旨在帮助赞助商（包括行业和学术赞助商）开发体外制造的 CAR T 细胞产品。在本指南中，我们 FDA 提供有关化学、制造和控制 (CMC)、药理学和毒理学以及肿瘤适应症（包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤）临床研究设计的 CAR T 细胞特定建议。本指南中列出了针对自体或同种异体 CAR T 细胞产品的特定建议。本指南还为 CAR T 细胞产品的分析可比性研究提供了建议。虽然本指南专门针对 CAR T 细胞产品，但所提供的一些信息和建议也可能适用于其他基因改造淋巴细胞产品，例如 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞或 T 细胞受体 (TCR) 修饰的 T 细胞。这些相关产品类型可能高度专业化，在许多情况下，超出本指南建议的考虑因素将取决于具体产品和制造工艺。为了讨论针对这些相关产品或非肿瘤适应症的具体考虑因素，我们建议申办方在提交新药临床试验申请 (IND) 之前与生物制品评估和研究中心 (CBER) 的治疗产品办公室 (OTP) 沟通（例如，通过请求召开 IND 前会议（参考文献 1））。
CAR分子的吞噬作用调节CAR-T细胞功能障碍和肿瘤抗原逃逸
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面均表现出临床反应。尽管在动物模型和临床试验中观察到了肿瘤快速缓解的情况，但肿瘤复发伴随着多种治疗耐药机制。此外，虽然长期治疗耐药的潜在机制众所周知，但短期适应性仍不太为人所知。然而，更多的观点揭示了短期适应性，并认为它为长期耐药提供了机会窗口。在本研究中，我们探索了一种以前未报道的机制，其中肿瘤细胞采用吞噬作用从 CAR-T 细胞中获取 CAR 分子，这是先前记录的过程的逆转。这种机制导致 CAR 分子耗竭和随后的 CAR-T 细胞功能障碍，也导致短期抗原丢失和抗原掩蔽。这种类型的细胞间通讯与 CAR 下游信号传导、CAR-T 细胞状况、靶抗原和肿瘤细胞类型无关。然而，它主要取决于抗原密度和 CAR 敏感性，并与肿瘤细胞胆固醇代谢有关。可以通过自适应地施用具有抗原密度个性化 CAR 敏感性的 CAR-T 细胞来部分缓解这种吞噬作用引起的 CAR 分子转移。总之，我们的研究揭示了 CAR 分子转移的动态过程，并完善了实体肿瘤临床 CAR-T 治疗框架。
Flucelvax Tetra，Inn-Influenza疫苗（表面抗原，灭活，在细胞培养物中制备）
B/Phuket/3073/2013类菌株（B/Singapore/Inftt-16-0610/2016，野生型）15微克ha ** ha **每0.5 ml剂量……………………………………………………………………………………………………………………。*在Madin Darby Canine肾脏（MDCK）细胞中繁殖**血凝素蛋白疫苗符合世界卫生组织（WHO）推荐（WHO）建议（北半球）和欧盟2023/2024季节的建议。Flucelvax Tetra可能包含β-丙二醇，溴化甲基三甲基铵和多山甲基甲基甲基苯二甲酸酯和多山眼虫80的痕迹（请参阅第4.3节）。有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。3。药物形式的注射悬浮液（注射）至略微蛋白浆液体。4。临床细节4.1成人和2岁儿童中流感的治疗适应症。应根据官方建议使用flucelvax Tetra。4.2第二名成年人和2岁的儿童的职业和行政方法