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auranofin与PARP抑制剂Olaparib协同诱导突变体p53癌症中的ROS介导的细胞死亡
摘要：Aurano-Fin（AF）是一种有效的，低的硫氧还蛋白还原酶（TRXR）抑制剂，该抑制剂有效地通过活性氧（ROS）和DNA损伤介导的细胞死亡靶向癌症。这项研究的目的是通过将其与聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP）抑制剂Olaparib（称为“ Aurola'”相结合来增强AF作为癌症治疗的效率。首先，我们研究了突变体p53是否可以使非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）癌细胞对AF和Olaparib治疗中的p53敲入和敲除模型中的p53蛋白质表达水平。其次，我们确定了AF和Olaparib之间协同细胞毒性的治疗范围，并阐明了潜在的分子细胞死亡机制。最后，我们在体内肺癌模型中评估了组合策略的有效性。我们证明了高浓度的AF和Olaparib在NSCLC和PDAC细胞系中协同诱导的细胞毒性，其最初对AF的耐药性较低的突变体p53蛋白。AUROLA组合也导致了ROS的最高积累，从而通过不同类型的细胞死亡（包括caspase-3/7依赖性细胞凋亡）导致ROS依赖性的p53 NSCLC细胞的细胞毒性，并由Z-VAD-FMK抑制，并由脂质的多质依赖性依赖于Ferroptos，并抑制了Ferroptos，并依赖于Ferroptos。也需要高浓度的两种化合物，以在鼠肺腺癌细胞系344SQ的3D球体中获得协同的细胞毒性作用，这在2D中很有趣。该细胞系用于合成小鼠模型中，在该模型中，Aurola的口服给药显着地延迟了129S2/SVPASCRL小鼠中突变体P53 344平方米肿瘤的生长，而单独的药物则没有作用。此外，RNA测序结果表明，AF-和AUROLA处理的344平方英尺肿瘤对免疫相关基因组负有负富集，这与AF的抗炎性药物作为抗毛发药物相符。仅用Aurola处理的344平方英尺肿瘤显示出与细胞周期相关的基因的下调，这可能解释了Aurola的生长抑制作用，因为没有富集与凋亡相关的基因组。 总体而言，这种新型的氧化应激诱导策略（AF）与PARP抑制（Olaparib）可能是突变体P53癌的有前途的治疗方法，尽管需要达到高浓度的两种化合物才能获得实质性的细胞毒性作用。仅用Aurola处理的344平方英尺肿瘤显示出与细胞周期相关的基因的下调，这可能解释了Aurola的生长抑制作用，因为没有富集与凋亡相关的基因组。总体而言，这种新型的氧化应激诱导策略（AF）与PARP抑制（Olaparib）可能是突变体P53癌的有前途的治疗方法，尽管需要达到高浓度的两种化合物才能获得实质性的细胞毒性作用。
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