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DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
II型泛-RAF抑制剂Tovorafenib在BRAF-融合黑色素瘤中的临床活性
1。Hutchinson Ke等。Clin Cancer Res。 2013; 19（24）：6696-6702。 2。 Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Clin Cancer Res。2013; 19（24）：6696-6702。 2。 Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2013; 19（24）：6696-6702。2。Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Botton，T。等。CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。CellRep。2019; 29（3）：573-588。3。Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Sun Y等。Neuro oncol。2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2017; 19（6）：774-785。4。Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Olszanski等。Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Ann Oncol。2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2017; 28（Suppl_5）：Abstr。4583。5。Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Kilburn L等。Neuro oncol。2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。6。Wright K等。Neuro oncol。2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。7。提供K等。海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。
晚期 BRAFV600E/K 黑色素瘤的治疗顺序
8 周，然后使用 nivolumab 加 ipilimumab，如果进展，则恢复靶向治疗（组 C）。结果显示，先进行免疫治疗的策略（组 B）优于相反的策略（组 A）：2 年 OS 73% vs. 65%，3 年 OS 64% vs. 53%(9)。与 ipilimumab-nivolumab 作为一线治疗相比，免疫治疗组合在二线治疗中的 OR 较低 [SECOMBIT 中的 OR 26% vs. 45%（9）和 DREAMseq 中的 OR 30% vs. 46%（6）]（表 1）。两项研究都表明，在接受 BRAF 加 MEK 抑制剂治疗后进展，黑色素瘤对 nivolumab 加 ipilimumab 组合治疗的敏感性降低。这一临床观察结果与临床前数据一致，表明当肿瘤对 BRAF-MEK 抑制剂产生耐药性时，免疫抑制微环境会增加 (10,11)，M2 巨噬细胞百分比较高，CD103 树突状细胞数量较少 (12)，而对 BRAF-MEK 抑制剂有反应的肿瘤更容易受到免疫疗法的影响 (13)。
KRAS、BRAF、BRCA1 和 EGFR 突变特异性面板...
针对突变的疗法已成为一种变革性技术，在许多方面，它已成为癌症患者治疗的新范式。早期开发用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼为 EGFR 治疗铺平了道路，无论肿瘤适应症亚型如何。最近推出的用于治疗 KRAS G12C 突变的 Sotorasib 标志着曾经无法用药的突变的转折点。基因特异性治疗的出现需要重新配置临床前模型，以更有效地代表不同背景和肿瘤适应症人群中的上述突变。3D 模型能够重现癌症的主要特征 - 例如生长、侵袭、免疫浸润和抑制、基质转化、药物扩散以及基因突变特征 - 对于推动快速和可扩展的化合物功效筛选具有重要意义。
可逆的 SRC 传递的 COX2 炎症程序导致 BRAFV600E 结直肠肿瘤对 BRAF 和 EGFR 抑制产生耐药性
尽管根据对信号传导回路的最新理解进行了联合靶向治疗，但 BRAF V600E 突变仍会导致转移性结直肠癌 (CRC) 预后不良。为了确定 BRAF–MEK–EGFR 共靶向诱导的平行耐药机制，我们使用了高通量激酶活性映射平台。在这里，我们表明，在靶向抑制 BRAF ± EGFR 后，SRC 激酶在 BRAF V600E CRC 中被系统地激活，并且 SRC 与 BRAF ± EGFR 的协同靶向可提高体外和体内治疗效果。SRC 通过 β-catenin (CTNNB1) 诱导转录重编程，独立于 ERK 信号传导驱动对 BRAF ± EGFR 靶向治疗的耐药性。EGFR 独立的 SRC 激酶补偿性激活由自分泌前列腺素 E 2 环介导，可以用环氧合酶-2 (COX2) 抑制剂阻断。 COX2 与 BRAF + EGFR 的共同靶向作用可促进患者来源的肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的持久抑制。COX2 抑制代表了一种药物再利用策略，可克服 BRAF V600E CRC 的治疗耐药性。
与 BRAF 和 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件：使用两个大型国家登记处进行横断面和纵向分析
摘要背景：单独使用 BRAF 抑制剂与联合使用 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件 (CVAE) 尚不完全清楚。方法：本研究包括所有接受 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）或联合使用 BRAF/MEK 抑制剂（vemurafenib/cobimetinib；dabrafenib/trametinib；encorafenib/binimetinib）的成年患者。我们利用了 2011 年至 2018 年的横断面 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 和纵向 Truven Health Analytics/IBM MarketScan 数据库。使用调整回归技术研究了各种 CVAE，包括动脉高血压、心力衰竭 (HF) 和静脉血栓栓塞症 (VTE)。结果：在 FAERS 中，报告了 7752 例不良事件（40% 为 BRAF，60% 为 BRAF/MEK）。中位年龄为 60 岁（IQR 49–69），其中 45% 为女性，97% 患有黑色素瘤。其中 567 例（7.4%）为心血管不良事件（死亡率 19%）。与单药治疗相比，联合治疗与 HF 风险增加相关（报告比值比 [ROR] = 1.62（CI = 1.14–2.30）；p = 0.007）、动脉
抗 EGFR/BRAF 酪氨酸激酶抑制剂在甲状腺癌中的应用
上皮细胞肿瘤和恶性转化是一个多步骤过程。它包括染色体不稳定性 (CI)，即染色体数量和结构大体改变，如多体性/非整倍性、单体性和重排（即易位）在特定或大片染色体区域 (1, 2)。对于甲状腺癌，相应的滤泡上皮细胞显示染色体增加和丢失，以及特定基因扩增、突变或等位基因丢失 (3)。甲状腺癌包括广泛的不同组织学亚型，如乳头状甲状腺癌 (PTC)、滤泡性甲状腺癌 (FTC)、未分化甲状腺癌 (ATC) 和髓样甲状腺癌 (4)。每种病理实体都具有特定的细胞形态和遗传特征。表皮生长因子
通过计算机视觉和神经元视觉解码人类身份
BRAF V600E代表了所有人类癌症中最常见的BRAF突变。在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，BRAF V600E大多在小儿低级神经胶质瘤（PLGG，〜20％）中发现，而在小儿高级神经胶质瘤（PHGG，5-15％）和成人胶质母细胞瘤（GBM，〜5％）中发现。BRAF抑制剂（BRAFI）在治疗神经胶质瘤患者中的整合带来了临床护理的范式转移。但是，并非所有患者都因对BRAF抑制的内在或获得性抗性而受益匪浅。定义的反应预测因素，以及制定策略以防止对Brafi的抵抗和克服BRAFI后肿瘤的进展/反弹增长，这是目前的一些主要挑战。在这篇综述中，我们概述了胶质瘤中BRAF抑制的当前成就和局限性，特别关注了潜在的抗性机制。我们讨论了针对BRAF V600E突变神经胶质瘤的目标疗法的未来方向，强调了如何利用对BRAFI的抗性以改善结果的洞察力。
RAS 和 BRAF 基因作为个性化结直肠癌治疗的生物标志物和靶点：最新进展
结直肠癌 (CRC) 仍然是最常见的癌症之一，并且发病率一直呈上升趋势。它也是全球最致命的疾病之一，是癌症相关死亡的第三大原因。根据分期和疾病状况，CRC 可通过手术、化疗、放疗、免疫疗法或联合疗法治疗。然而，这些疗法的效果不佳且有不良副作用，因此人们正在不断努力探索新型治疗方式。在 CRC 的亚型中，KRAS、BRAF 和 NRAS 突变的 CRC 分别占总病例的约 43%、10% 和 3%。这些突变与肿瘤进展和抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗耐药性有关。由于它们在 CRC 中的重要作用，这些基因已成为开发新疗法的靶点。在本文中，我们讨论了针对这些突变基因的 CRC 的当前和未来治疗方法，由于 CRC 中突变发生率较高，我们将更多地关注 KRAS 和 BRAF。
通过抑制抗药性的核心逃生途径
靶向疗法后BRAF突变的黑色素瘤复发是一种侵略性疾病，临床需求未满足。因此，需要确定能够克服耐药性的新型组合疗法。miRNA已成为黑色素瘤细胞采用的非遗传机制的编排，以挑战疗法。在这种情况下，我们先前识别出在耐药性黑色素瘤中下调的Oncosuppressor miRNA的子集。在这里，我们证明了脂质纳米颗粒共同包裹其中两个，即miR-199-5p和miR-204-5p，在体外和体内都抑制肿瘤的生长，并结合靶疗法，并阻止耐药性的发展。从机械上讲，它们通过直接降低黑色素瘤细胞生长并间接地通过阻碍促肿瘤巨噬细胞的募集和重新编程而起作用。分子，我们证明了对巨噬细胞的影响是通过新鉴定的miR-204-5p-MIR-199B-5P-5P/CCL5轴的失调介导的。最后，我们揭示了M2巨噬细胞计划是耐药性的分子特征，并预测了患者对治疗的反应。总体而言，这些发现具有强烈的翻译意义，以提出用于使用RNA疗法用于转移性黑色素瘤患者的新组合疗法。