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开发 RIPK1 降解剂以增强抗肿瘤免疫力
受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 的支架功能赋予对免疫检查点阻断 (ICB) 的内在和外在抵抗力，并成为改善癌症免疫疗法的有希望的靶点。为了解决 RIPK1 中间域内定义不明确的结合口袋所带来的挑战，我们利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术开发了 RIPK1 降解剂 LD4172。LD4172 在体外和体内均表现出强效和选择性的 RIPK1 降解。LD4172 降解 RIPK1 会引发免疫原性细胞死亡，增强肿瘤滤过淋巴细胞反应，并使雌性 C57BL/6J 小鼠中的肿瘤对抗 PD1 疗法敏感。这项研究报告了一种 RIPK1 降解剂，它可作为化学探针用于研究 RIPK1 的支架功能，也可作为潜在的治疗剂用于增强肿瘤对 ICB 治疗的反应。
靶向METTL3的抑制剂部分逆转了与小鼠和细胞模型中肺动脉高压相关的损伤
方法：要获得肺动脉高压模型，我们将C57BL/6雄鼠放置在500升通风室中，氧气浓度为10％，持续四个星期。将小鼠放入低氧孵化器两周后，它们每天一次对STM2457的注射开始两周，然后使用米勒导管测量右心压，使用右心室重塑，使用右心蛋白 - 欧洲蛋白质染色均可确定右心蛋白超过且右心骨染色，右心肌蛋白染色， （RV/LV+S）通过蛋白质印迹的TNF-α，IL-1β，IL-6蛋白的比率和相对表达。通过评估其生存力，增殖，迁移和IL-1β，IL-6和TNF-α蛋白的生存力，增殖，迁移和表达来检查STM2457对缺氧在缺氧下人类肺动脉平滑肌细胞（HPASMC）的影响。
MTOR抑制剂雷帕霉素抵消鼠类移植模型中卵巢冷冻保存引起的卵泡激活
摘要：背景和目标：卵巢组织冷冻保存随后进行自动移植（OTCTP）是目前的唯一生育能力保存选择，用于青春期前患者。缓解后，当患者想受孕时，进行冷冻/解冻组织的自动移植。该过程的一个主要问题是主要是由于卵泡激活而直接移植后的卵泡损失。为了改善OTCTP过程中的卵泡存活，我们使用MTOR抑制剂雷帕霉素抑制了参与卵泡激活的mTOR途径。接下来，我们比较了两种不同的体内移植模型：最近描述的耳朵皮肤层之间的非侵入性异位移植模型，以及肾胶囊下更传统和侵入性的移植。材料和方法：研究冷冻保存期间添加雷帕霉素的影响，4周龄的C57BL/6小鼠卵巢，要么新鲜，较慢或用雷帕霉素缓慢冻干，在小鼠的肾脏胶囊下自动移植，并在三个星期后进行免疫组织（Immunoytical）分析。将耳朵与肾胶囊移植模型进行比较，将新鲜的4周龄的C57BL/6小鼠卵巢自动移植到任何一个位置，然后注入LY294002，PI3K抑制剂，媒介物对照或既不是ly294002，又不用于三周后的IHC分析。结果：雷帕霉素抵消冷冻保存引起的卵泡增殖，以及Akt和MTOR途径激活，在小鼠肾胶囊下自动移植了三周的卵巢自动移植。使用EAR或肾脏胶囊移植模型的移植卵巢中卵泡增殖，MTOR激活和LY294002处理的影响相似。结论：通过在OTCTP过程中添加雷帕霉素，我们能够在静止状态下瞬时维持原始卵泡。这是改善卵巢移植寿命的有前途的方法。此外，耳朵和肾胶囊移植模型均适合研究卵泡激活，增殖和药理策略。
策略性地针对粘膜免疫可提高结核病疫苗的有效性
方法：为了生产安全且具有抗原性的鼻用疫苗，使用 SolaVAX 技术灭活 H37Rv，该技术利用核黄素、UVA 和 UVA 光来修改病原体的核酸结构。这种化学反应对核酸修饰的特异性可防止病原体复制，但可保持抗原的完整性。SolaVAX-TB 与含有 TLR 3 和 9 激动剂 (MucV) 的脂质体免疫刺激剂一起施用，旨在激活粘膜免疫。3 周大时，C57BL/6 小鼠皮内接种 BCG Pasteur。45 天后，它们接受了第一剂 IN SolaVAX+MucV 加强剂，45 天后，又接受了另一剂。7 周后，用 Mtb Beijing HN878 雾化动物；感染后 30 天和 90 天评估细菌负担和病理。
靶向thor的免疫刺激作用-227 ...
抽象背景靶向thorium-227结合物（TTC）是一类新兴的靶向α疗法（TATS）。他们独特的作用方式（MOA）是诱导困难的待命簇DNA双链断裂。到目前为止，它们对免疫系统的影响在很大程度上尚不清楚。在这里，我们在体外和体内进行了单层疗法和体内的体外和体内的免疫刺激作用，并结合了免疫检查点的抑制剂，在免疫术中的抑制剂中，在免疫机构中。方法，用编码MSLN（HMSLN）的人类基因转染鼠细胞系MC38，以实现非反应性MSLN-TTC的结合。在人类癌细胞系和MC38-HMSLN细胞上研究了MSLN-TTC的免疫刺激作用。在体内研究了MSLN-TTC的功效和MOA作为单一疗法或与抗PD-L1结合使用MC38-HMSLN肿瘤肿瘤的免疫能力C57BL/6小鼠。实验，以研究潜在的免疫刺激作用。进行了CD8 + T细胞的体内耗竭以及对RAG2/IL2RG双基因敲除C57BL/6小鼠的研究，以研究免疫细胞对MSLN-TTC功效的重要性。结果MSLN-TTC处理诱导的DNA感应途径转录本（IL-6，CCL20，CXCL10和干扰素基因（STING）相关基因）在RNASEQ分析确定的体外中的刺激剂。在蛋白质水平上证实了包括磷酸化激活在内的结果。与危险相关的分子模式分子并联上调，导致树突状细胞（DC）在体外激活。MSLN-TTC显示出强烈的抗肿瘤活性（T：C 0.38，p <0.05）作为表达MC38 MC38肿瘤的免疫能力小鼠的单一药物。将MSLN-TTC与抗PD-L1结合起来，进一步增强了功效（T：C 0.08，P <0.001），这证明了无肿瘤存活的动物数量增加。MSLN-TTC单药治疗引起CD103 + CDC1 DC的迁移和CD8 +
nectin-4/CD137肿瘤靶向免疫细胞的显微注射
图2：Nectin-4/CD137 TICA BT7480导致肿瘤免疫微环境和表达MC38肿瘤模型的肿瘤免疫微环境和抗肿瘤活性。（a）HUCD137 C57BL/6小鼠的MC38-Nectin-4肿瘤生长，每周或每周两次给予BT7480剂量（n = 6/cohort;*p <0.5，*** <0.001，**** <0.001，**** p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001与Turkey的混合效应分析，Turkey的测试后，第0-15天）。（b）肿瘤的纳米造影分析显示了BT7480从24H到144H的影响，以及144H时抗CD137激动剂抗体对细胞毒性细胞和巨噬细胞含量的影响。（c）BT7480在24小时时引起的转录变化。灰色圆圈代表所有测量的转录本，水上圆圈确定了属于“细胞因子和趋化因子信号传导”基因的转录本。请注意，Y轴表示已调整后的（Benjamini-Yekutieli）p值。
膀胱癌治疗无毒性剂量降低
图1鼠类膀胱癌模型中α1-蛋白质的剂量依赖性治疗作用。a，Alpha1-Oreate治疗模型的示意图。膀胱癌。治疗组在第3、5、7、7、9和11天接受静脉输注（1.7、8.5或17毫米）接受α1-olete。假处理的小鼠接受了PBS，所有小鼠在第12天处死。b，α1-oleate的剂量依赖性作用（11/11），是根据膀胱膀胱病理学的宏观检查得出的。c，膀胱重量，膀胱大小和肿瘤区域的比较（另见图2）。数据以两个实验的平均值±SEM表示（= 6 + 5小鼠， * <.05，n p ** <.01和*** <.001与P p假手术治疗的小鼠相比）。重复实验，请参见图S2
高可溶性纤维通过...
背景和目的：饮食纤维主要由肠道菌群发酵，但它们在结直肠癌（CRC）中的作用在很大程度上不清楚。在这里，我们研究了小鼠中大肠肿瘤发生不同纤维的关联。方法：APC最小/Þ小鼠和C57BL/ 6小鼠，含有偶氮甲烷（AOM）注射作为CRC小鼠模型。小鼠以混合的高纤维饮食（20％的可溶性纤维和20％的不溶性纤维饮食），高含因饮食，高蛋白质胶饮食，高纤维素饮食或不同含量剂量的饮食喂食。菌种 - 无小鼠用于验证。粪便菌群和代谢产物分别由shot弹枪宏基因组测序和液相色谱法 - 质谱分别为主导。结果：混合的高纤维饮食促进了结直肠肿瘤的发生，并且在AOM处理和APC最小小鼠中肿瘤数量和肿瘤负荷增加。抗生素使用
单细胞分辨率的胶质母细胞瘤异质性
疫苗开发策略已经从将整个生物体用作免疫原转变为单个抗原，而进一步转向了表位。由于表位是抗原的相对微小且具有免疫学相关的部分，因此它具有刺激更健壮和特定的免疫反应的潜力，同时导致最小的不良反应。结果，疫苗开发的最新重点是开发可以靶向多种毒力机制的多诊断疫苗。相应地，我们设计了多种作用疫苗候选B（多-B细胞表位免疫原）和CTB-B（辅助 - 霍乱 - 霍乱毒素亚基B（CTB） - 与S. aureus相连。设计的疫苗由八个特征良好的金黄色葡萄球菌毒力因子的B细胞表位段（20-mer）组成，即CLFB，FNBPA，HLA，HLA，ISDA，ISDA，ISDB，ISDB，LUKE，LUKE，SDRD和SDRE连接。使用Freund>的C57BL/6小鼠表示设计的疫苗
利用环状向导 RNA 募集内源性 ADAR，实现高效的体内和体外 RNA 编辑
使用外源性向导 RNA 招募内源性腺苷脱氨酶来编辑细胞 RNA 是一种有前途的治疗策略，但使用当前的向导 RNA 设计，编辑效率和持久性仍然很低。我们设计了环状 ADAR 招募向导 RNA (cadRNA)，以实现更高效的可编程 A-to-I RNA 编辑，而无需同时递送任何外源性蛋白质。使用这些 cadRNA，我们观察到在多个位点和细胞系中，在 RNA 的非翻译区和编码区中，都有稳健而持久的 RNA 编辑，并且具有高转录组特异性。此外，我们通过在反义域中整合散布的环路来增加靶腺苷的转录水平特异性，从而减少旁观者编辑。通过腺相关病毒在体内递送 cadRNA，可使 C57BL/6J 小鼠肝脏中的 mPCSK9 转录本实现 53% 的 RNA 编辑，并使 IDUA-W392X 小鼠 I 型黏多糖贮积症模型中的琥珀色无义突变实现 12% 的 UAG-UGG RNA 校正