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雌激素通过下调 miR-26a 逆转 HDAC 抑制剂介导的 Aicda 抑制以及抗体和自身抗体反应中的类别转换
雌激素导致女性对微生物疫苗产生强烈的抗体反应，并且容易患上自身免疫性疾病，尤其是抗体介导的系统性自身免疫性疾病。我们推测这是由于雌激素介导的类别转换 DNA 重组 (CSR) 和体细胞超突变 (SHM) 增强所致。正如我们所表明的，雌激素通过上调 HoxC4 来促进 AID 表达，这对于 CSR 和 SHM 都至关重要，而 HoxC4 与 NF- κ B 一起关键地介导 Aicda (AID 基因) 启动子的激活。我们在此认为，雌激素对 Aicda 表达的额外调节是通过表观遗传机制发生的。正如我们所展示的，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDI) 短链脂肪酸 (SCFA) 丁酸和丙酸以及药理学 HDI 丙戊酸可上调沉默 AID 表达的 miRNA，从而调节 C57BL/6 小鼠中的特异性抗体反应和易患狼疮的 MRL/Fas lpr/lpr 小鼠中的自身抗体反应。在这里，使用组成型敲除 Esr1 − / −
新型小鼠乳腺癌局部骨转移模型的建立及双膦酸盐的验证
摘要。背景/目的：局部肿瘤注射模型需要复杂的程序。目的是使用正常小鼠建立简单的局部骨转移模型，并研究双膦酸盐 (BP) 模型的有效性。材料和方法：本研究使用多功能 C57BL/6 小鼠模型和 E0771 细胞。将肿瘤细胞注射到右股骨中。根据注射的细胞浓度和是否使用 BP 将小鼠分组。使用微型计算机断层扫描 (μCT) 比较不同条件下的骨破坏程度。结果：高浓度组的四只小鼠在 3 周时确认骨破坏，其他所有小鼠在 4 周和 6 周时均确认骨破坏。注射后 6 周，BP 组的骨破坏明显受到抑制 (p<0.05)。结论：我们创建了局部骨转移的乳腺癌小鼠模型。唑来膦酸盐显示出与以前的模型相同的有效性。它可能是评估骨转移治疗的有效模型。
简短权威报告非典型抗精神病药利培酮靶向下丘脑黑皮质素 4 受体，导致体重增加
利培酮等非典型抗精神病药物会导致药物性代谢综合征。然而，其潜在机制在很大程度上仍不清楚。在这里，我们报告了一种新的小鼠模型，该模型可以可靠地重现利培酮引起的体重增加、肥胖和葡萄糖不耐受。我们发现利培酮治疗会急剧改变 C57BL/6 小鼠的能量平衡，并且暴食症是体重增加的主要原因。利培酮喂养小鼠下丘脑的转录组分析表明，利培酮治疗降低了 Mc4r 的表达。此外，Sim1 神经元中的 Mc4r 是利培酮引起的暴食症和体重增加所必需的。此外，我们发现相同的途径是另一种常用的抗精神病药物奥氮平的致胖作用的基础。值得注意的是，全细胞膜片钳记录表明，利培酮通过打开突触后钾传导急剧抑制下丘脑 Mc4r 神经元的活动。最后，我们表明，使用 MC4R 特异性激动剂 setmelanotide 治疗可减轻利培酮和奥氮平喂养小鼠的暴食症和肥胖症。
利用内皮唾液酸蛋白 (...) 针对活化的微环境
摘要 背景 由于缺乏合适的肿瘤特异性抗原，以及免疫抑制和促纤维化肿瘤微环境阻碍了 CAR-T 细胞的浸润、活性和持久性，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞靶向实体癌的应用受到限制。我们假设，靶向由肿瘤相关周细胞和血管周围癌症相关成纤维细胞强烈表达的内皮唾液酸蛋白 (CD248) 受体将避免这些挑战，并为 CAR-T 细胞疗法提供令人兴奋的抗原，因为靶细胞与肿瘤血管距离很近，正常组织中内皮唾液酸蛋白表达有限，并且内皮唾液酸蛋白敲除小鼠缺乏表型。方法我们从三种免疫活性小鼠品系 BALB/c、FVB/N 和 C57BL/6 中生成了内皮唾液酸蛋白靶向的 E3K CAR-T 细胞。评估了 E3K CAR-T 细胞组成（CD4 + / CD8 + 比例）、体外对内皮唾液酸 + 和内皮唾液酸 – 细胞的活性，以及在同源肿瘤模型以及未接受肿瘤治疗的健康和受伤小鼠和携带肿瘤的内皮唾液酸基因敲除小鼠中的体内扩增和活性。结果 E3K CAR-T 细胞在体外对小鼠和人类内皮唾液酸 + 细胞均有活性，但对内皮唾液酸 – 细胞无活性。过继转移的 E3K CAR-T 细胞在内皮唾液酸基因敲除小鼠、未接受肿瘤治疗的内皮唾液酸野生型小鼠或伤口愈合模型中均无活性，表明不存在脱靶和在靶/脱肿瘤活性。相比之下，将 E3K CAR-T 细胞过继转移到携带同基因乳腺癌或肺癌系的 BALB/c、FVB/N 或 C57BL/6 小鼠体内，会耗尽肿瘤基质中的靶细胞，导致肿瘤坏死增加、肿瘤生长减缓和转移性生长显著受损。结论这些数据共同强调了内皮唾液酸蛋白是 CAR-T 细胞疗法的可行抗原，并且靶向与肿瘤血管密切相关的基质细胞可避免 CAR-T 细胞不得不在严酷的免疫抑制肿瘤微环境中生存。此外，E3K CAR-T 细胞识别和靶向小鼠和人内皮唾液酸蛋白 + 细胞的能力使人性化和优化的 E3K CAR 成为适用于多种实体瘤类型临床开发的有希望的候选药物。
将工程共刺激疫苗与 NK 细胞相结合可诱导抗肿瘤作用
尽管采用多种治疗方法，高风险神经母细胞瘤的治愈率仍仅为 50%，仍然是一项挑战。此前已证明自然杀伤 (NK) 细胞对神经母细胞瘤具有活性，但在临床试验中并未取得一致成功。通过与经改造以表达 CD54、CD80、CD86 和 CD137L 的疫苗（称为 AgN2a 4P）共培养来激活 NK 细胞，研究了 NK 细胞在体外和体内诱导小鼠神经母细胞瘤肿瘤细胞细胞毒性的能力。 NK 细胞和辐照过的 AgN2a 4P 以 1 (NK 细胞):0.5 (AgN2a 4P) 和 1:1 的比例共培养，并与仅 NK 细胞和仅 AgN2a 4P 对照组进行比较，所有组均接受 IL-15/IL-15R a，然后在 1、3、5、7 和 9 天后通过流式细胞术、多重细胞因子分析和体外细胞毒性进行分析。为了研究骨髓移植 (BMT) 后体内接种 AgN2a 4P 的功效，对 C57BL/6 或 B6AJ 接受者进行致死性辐照，然后在 +0 天移植 T 细胞耗竭的 C57BL/6 供体骨髓。然后用 AgN2a 4P 疫苗治疗 BMT 接受者 3 剂，并且过继转移或不过继转移供体 NK 细胞以加速免疫重建。我们小组之前已证明，在体内，施用 3 剂 AgN2a 4P 最为有效。然后，所有接受者均接受 Neuro2a 或 9464D 神经母细胞瘤肿瘤的攻击，并跟踪肿瘤的生长和存活情况。NK：AgN2a 4P 以 1:1 的比例共培养，从第 +0 天到第 +9 天，Ly49D+ NK 的比例从 3% 增加到 34%。在整个共培养期间，pSTAT1 激活率始终保持在 80%-98% 的高水平。与 NK 与 IL-15/IL-15R a 对照相比，NK 细胞在共培养比例为 1:0.5 和 1:1 时释放的 IFN-γ 和 IL-6 水平增加，在 1:1 比例时释放的 CXCL1 水平增加。 NK:AgN2a 4P 比例为 1:0.5 和 1:1 时，与仅使用 IL-15/IL-15R a 的 NK 细胞相比，Neuro2a 和 9464D 神经母细胞瘤细胞的凋亡显著增加。在体内，AgN2a 4P 与供体 NK 细胞的过继转移可诱导抗肿瘤作用，显著减缓肿瘤生长。NK 细胞与工程共刺激疫苗共培养是一种有效的策略，可通过增加 NK 介导的细胞因子产生和细胞毒性来诱导神经母细胞瘤肿瘤细胞凋亡，并增强 BMT 后的抗肿瘤作用。BMT 后使用基于细胞的疫苗可能是增强 NK 细胞对抗神经母细胞瘤活性的有效策略。
通过胎儿肝细胞移植和血液学参数分析
在临床上，α-丘陵症分为轻度，中间和严重的形式，分为贫血严重程度。具体来说，严重的α-丘脑贫血在纯合个体中表现出来，其特征是α球蛋白不足。存在两个α0等位基因，导致完整的四基因缺陷（α - / - - ），在被称为血红蛋白（HB）的子宫疾病中构成致命的杀伤力。这是由于缺乏α链缺乏的血红蛋白而引起的，以充分运输氧气。因此，这种严重的变体通常在胎儿发育过程中吞噬，通常在妊娠结束时在宫内死亡或由于严重贫血的复杂作用和导致的缺氧而导致妊娠结束或产后死亡。这项研究努力通过移植具有双α等位基因敲除的胚胎肝细胞来建立α-thal症小鼠模型，随后侧重于全面表征其血液学参数和相关的表型指标。为了生成α-珠链链缺陷的小鼠模型，我们将胎儿肝细胞移植（胚胎天第13.5天收获，从纯合C57BL/6J-CD45.2-HBA-DKO小鼠中）中，将其转移到C57BL/6野生型受体中，并具有800 CGY Iradadiation。随后进行多个血液常规指标，血液涂片评估和脾脏重量测量值以表征模型。最初，模型小鼠相对于对照表现出升高的白细胞和淋巴细胞计数，尽管这种反应随着时间的推移而减弱，但可能表明可能是可能的免疫反应。疾病的特征，这些小鼠表现出显着降低的平均肌肉血红蛋白含量和浓度，以及HBH夹杂物数量增加和脾脏重量。此外，在模型小鼠中，红细胞计数，血细胞计数，红细胞分布宽度（变异的发音和红细胞分布宽度）的范围都显着增加。值得注意的是，模型小鼠的平均血小板体积，血小板分布宽度和血小板大细胞比例的值显着升高，反映了异常的血小板特征。同时，嗜碱性粒细胞百分比的时间依赖性增加，血小板计数，血小板批判和血小板较大的细胞计数降低，集体暗示逐渐严重的贫血状态。此外，从低水平到高水平的网状细胞百分比和绝对网状细胞计数的进展进一步证实了溶血的不断升级趋势。模型小鼠的体重也大幅下降，强调了疾病进展对健康的深远影响。
二氯乙酸和二甲双胍的代谢靶向联合疗法可抑制体内和体外胶质母细胞瘤细胞系的生长
摘要。背景/目的：我们研究了丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸 (DCA) 和抗糖尿病药物及复合物 I 抑制剂二甲双胍 (MET) 在体内和体外对胶质母细胞瘤细胞具有协同细胞毒性作用的假设。材料和方法：我们进行了剂量反应实验和组合指数计算。通过流式细胞术估计凋亡和坏死细胞。通过 Seahorse 分析和乳酸输出评估细胞代谢。在 C57BL/6 小鼠 GL-261 同种异体移植模型中进行总体生存率和肿瘤体积生长实验。结果：DCA 和 MET 表现出剂量依赖性的细胞毒性和协同作用。DCA 减轻了 MET 引起的乳酸生成增加。Seahorse 分析表明，DCA 治疗导致耗氧率增加，而 MET 会降低耗氧率。DCA 和 MET 显着抑制小鼠的肿瘤生长并提高总体生存率。结论：针对肿瘤细胞代谢的化合物可能成为多形性胶质母细胞瘤的潜在治疗选择。
纹状体驱动咖啡因的细生作用
摘要咖啡因是运动和运动中使用的主要细胞生成资源之一。以前，我们报道了中枢神经系统中通过神经元A 2a r拮抗作用的咖啡因的细胞生成机制[1]。现在，我们证明纹状体通过神经塑性变化来统治咖啡因的细胞生成作用。三十四个瑞士（8-10周，47±1.5 g）和二十四个C57BL/6J（8-10周，23.9±0.4 g）成年雄性小鼠在行为和电生理学上使用咖啡因和能量生理学研究，并在SH-Sy5y细胞中研究了咖啡因和能量代谢。全身（15 mg/kg，i.p.）或纹状体（双侧，15μg）咖啡因在开放场中是psy-刺激剂（p <0.05）和提高的抓地力效率（p <0.05）。咖啡因还将长期抑郁症（LTD）转移到纹状体切片中的增强（LTP），并增加了线粒体质量（P <0.05）和膜电位（P <0.05）（p <0.05）。我们的结果证明了纹状体在咖啡因的细胞生成作用中的作用，随着神经可塑性和线粒体代谢的变化。
神经元的 3D 重建：测试 CA3 海马锥体神经元对产后母亲运动的反应的结构可塑性
方法 受试者：C57bl/6雄性小鼠，其母鼠产后可使用跑轮（跑步者；n= 9）或使用标准笼子（久坐；n= 10）。 CUS 范式：将受试者分为对照组（跑步者，n= 4；久坐组，n= 5）和实验组（跑步者，n= 5；久坐组，n= 5），接受为期 21 天的 CUS 范式。 CUS 之后，对小鼠进行灌注，并对大脑进行 Golgi 染色 5，以研究背海马 CA3 区锥体神经元内的树突树枝状化。 重建：使用基于计算机的显微镜系统来描绘和重建神经元的轴突、树突、胞体和其他亚细胞成分，从而创建神经元的数字几何模型（n=152）。仅选择切片中间三分之一处具有完全染色和完整树突状体的相对分离的神经元进行分析。分析：使用 Neurolucida explorer 进行 Sholl 分析，该分析揭示了同心球中距胞体固定距离处出现的树突交叉点数量和树突长度。
衰老细胞衍生的疫苗
引言衰老细胞已被广泛表征[1-5]。不同的研究线已广泛证明，衰老过程中衰老细胞在不同组织中积聚，在那里它们通过局部和全身信号引导老化过程。虽然衰老的特征是与组织适应性丧失有关的衰老细胞的积累，但衰老本身是肿瘤进展的强障碍[6-8]。这些发现在癌症和衰老的战斗中具有令人兴奋的前景。实际上，肿瘤 - 抑制因子（SP53/SP16/SARF）的表达本身显示以增加啮齿动物的寿命，支持以下假设：衰老的益处可能超过其年龄后期积累的有害影响，至少在小啮齿动物中[9，10]。这可能与易于饮食中的易于癌症模型的保护背景有关[11]。由内部或外部信号触发的衰老诱导会导致构成的细胞周期停滞。致癌性诱导的衰老（OIS）最初被认为是针对癌症的强屏障（最初是在IMR-90细胞中H-Rasg12v表达后描述的），