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克服胆管癌的治疗耐药性
在过去的 5 年中，我们对胆管癌 (CCA) 的理解和临床治疗取得了重大进展。开创性的研究阐明了 CCA 中肿瘤微环境的免疫状况和病理特征。基于免疫和代谢的分类系统的发展使我们能够对肿瘤微环境和 CCA 的起源进行细致的探索，从而有助于详细了解肿瘤进展调节。尽管有这些见解，但靶向疗法尚未产生令人满意的临床结果，凸显了对创新治疗策略的迫切需求。本综述描述了 CCA 的复杂性和异质性，研究了当前的治疗策略和临床试验状况，并深入研究了靶向疗法背后的耐药机制。最后，从单细胞和空间转录组学的角度，我们解决了治疗耐药性的挑战，讨论了克服这一障碍并提高治疗效果的新兴机制和潜在策略。
引用本文：Jayaraman PS，Gaston K。以蛋白激酶 CK2 为靶点治疗胆管癌。探索靶向抗肿瘤治疗。2021；2:4
胆管癌 (CCA) 是一种预后极差且治疗选择有限的疾病。尽管针对 CCA 中发现的特定突变的靶向疗法正在出现并显示出巨大的潜力，但许多肿瘤并不携带可操作的突变，而对于携带突变的肿瘤，耐药性的出现可能是治疗的结果。针对在 CCA 细胞中活性升高但未因突变而改变的酶和其他蛋白质进行治疗是治疗靶向阴性和耐药性疾病的潜在策略。蛋白激酶 CK2 (CK2) 是一种普遍表达的激酶，在包括 CCA 在内的多种癌症类型中表达增加且活性增加。几种强效 CK2 抑制剂正处于临床前开发阶段或在各种临床试验中进行评估，通常与诱导 DNA 损伤的药物联合使用。本综述概述了 CK2 在 CCA 中的重要性，并评估了在评估 CK2 抑制作为该疾病治疗策略方面取得的进展。根据该蛋白质的表达水平或活性来靶向 CK2 和/或与诱导 DNA 损伤或抑制细胞周期进程的药物联合使用，可能成为缺乏可操作突变的肿瘤或对靶向治疗产生耐药性的肿瘤的可行选择。
气候变化的焦虑，恐惧和行动意图
气候变化焦虑（CCA）是一种新兴而不是明确定义的结构。在这里，我们研究了CCA与气候变化相关的恐惧之间的关系，以响应信息对气候变化的不确定性和期望有所不同，探讨了前者与一般焦虑措施的不同之处。为此，将年轻健康的志愿者分配到三种不同的框架条件下。收集了他们的情感反应以及对气候变化的生态情绪和信念。通过采用贝叶斯方法，我们发现构建气候变化的后果有效地引起了恐惧的增强，并且CCA强烈预测了恐惧水平，而一般的焦虑措施却没有。总体而言，这些结果反映了CCA在影响气候变化相关的恐惧方面的独特和特定性质。有趣的是，我们发现只有在没有有效诱导行动意图的框架之后预测意图得分的恐惧，这与恐惧无效框架的恐惧的先前发现一致。相反，阅读有关负面后果的动机最多。在此框架之后，我们发现生态愤怒者而不是恐惧，而是始终如一地预测了进行气候行动的意图。这些结果强调了CCA，生态情绪，功效和行为参与之间的复杂相互作用。
州长指令 24-01 日期
《气候承诺法案》（CCA）是华盛顿州气候行动的核心。该计划的收入将用于支持数千个项目、计划和工作，以减少污染，改善华盛顿州社区的健康、安全和恢复力。为了加强公众对 CCA 资金使用方式的认识，州长办公室指示管理资金或管理 CCA 支持计划的州机构在资金或合同协议中纳入 CCA 资金确认和品牌条款。以下指导和示例合同语言旨在帮助机构确定何时以及如何纳入资金确认和品牌要求。这些流程条款适用于承包商、分包商、服务提供商以及与该机构开展业务以实施接受 CCA 资助的计划的其他人员。此类指导方针类似于联邦政府的常规资助条件，许多机构都会对此感到熟悉，尤其是那些从事联邦资助公共工程项目的机构。本指南于 2024 年 1 月 16 日生效。对于在此生效日期之前执行的 CCA 资助合同，机构应逐案评估修订是否可行或不可行，以包括部分或所有这些要求。附录 A 提供了“气候承诺法案”徽标使用的官方品牌指南、标牌指南以及高分辨率文件的访问。品牌指南也可在 Climate.wa.gov/brandtoolkit 上找到。请随时将受助人和承包商引荐到该网页。
中央公共信息官 (CPIO) ...
Shri Deepak Kumar 科学家 –C 认证机构控制员 (CCA) 电子和信息技术部 (MeitY) “Electronics Niketan” 3 楼 6，CGO 综合楼，Lodi Road 新德里 -110 003 电话 - 24301518 电子邮件：deepak[dot]sukhija[at] cca[dot]gov[dot]in
ASEAN IVO 2023项目标题：光子创新和...
CCA的诊断基于放射学和组织病理学确认，这是高成本和耗时的。在动物模型中发现了几种CCA的生物标志物，并在患者的临床应用中成功验证。使用光子和电化学探测器技术的生物传感器平台允许高度整合，从设备和传感器研究实验室促进分析化学和临床医学群落的手中，以在尿液，粪便和Sera等各种样品中进行大规模检测。我们假设，使用生物传感平台发现动物模型中的痕量CCA生物标志物可以转化为患者的临床应用。泰国KKU医学院（MD-KU）于2019年与日本国家信息与通信技术研究所（NICT）签署了谅解备忘录，并同意签订正式的合作协议。为了维持这种情况，打算开发用于CCA诊断的不同光学和电化学传感技术。md-kku与计算机工程系（EN-KKU），工程学院（Chiang Mai University，CMU），Thai Microelectronics Center（TMEC）和日本的日本开发光学和电化学传感技术。我们还与老挝癌症中心合作。泰国 - 洛杉矶（NICT）密切支持的泰国 - 洛杉矶（Laos）之间的网络将对传感技术取得很大的成功，不仅在技术发展中，而且对大湄公河区域的社会影响都会产生更大的影响。
经生物信息学和分子对接分析筛选出Dhea和2-14,15-Eg对胆管癌有疗效
胆管癌 (CCA) 是一种罕见的腺癌，起源于胆管上皮细胞，常表现为局部晚期或转移性病变，预后极差 [1]。根据病理结构的位置，可分为三型：肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部胆管癌 (pCCA) 和远端胆管癌 (dCCA) [2]。目前胆管癌的首选治疗方法是手术切除，但该方法仅适用于早期。对于不适合手术的中晚期患者，一般选择局部区域治疗、化放疗和靶向药物治疗 [3]。但即使采用综合治疗，治疗效果也不令人满意。3 期和 4 期胆管癌的 5 年总生存率分别为 10% 和 0% [4]。此外，由于发病率上升，胆管癌死亡人数累计增加了39%，男性死亡率（1.9/100 000）高于女性死亡率（1.5/100 000）[5]。近年来，生物信息学和微阵列方法在复杂疾病的多基因或蛋白质探索和分析中变得越来越有效[6]。通过应用相应的生物信息学算法，这些方法可以识别疾病的核心驱动基因和异常调控通路，有助于研究人员系统、准确、有效地揭示治疗的分子靶点，为肿瘤的发生发展提供理论依据。分子对接是一种成熟的基于计算机结构的方法，广泛应用于药物研发[7]。虚拟筛选是一种具有多种可用工具的计算技术[8]，通过分子对接可以从数百万个分子中筛选出具有药物特性的活性化合物。因此，虚拟筛选和分子对接是合理药物设计和药物化学中广泛实用的方法[9，10]。例如，针对胆管癌中潜在的驱动基因畸变，已经开发了几种治疗晚期疾病的新药，包括FGFR抑制剂和IDH抑制剂[11]。在本研究中，我们利用生物信息学和虚拟筛选方法相结合，筛选出可以结合特定靶点的药物，以促进胆管癌药物的研究和开发。此外，该方法已被证明是有效的，并有助于治疗其他疾病，如骨肉瘤和胶质母细胞瘤[12，13]。本研究从基因表达综合数据库中下载了3个涉及CCA的mRNA微阵列数据集（GSE132305、GSE89749和GSE45001），并通过比较CCA和正常组织的基因表达谱来分析这些数据集以识别差异表达基因（DEG）。然后，使用Venn分析筛选出相互的DEG。通过基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，研究CCA的生物学功能和信号通路改变。进行PPI网络构建，识别枢纽基因。接下来，利用虚拟筛选、分子对接等一系列结构生物学方法，筛选和识别对MYC有潜在抑制作用的先导化合物。此外，我们的研究还预测了CCA在体内的吸收、分布、代谢和功能。
晚期胆管癌的新型靶向疗法
胆管癌 (CCA) 是一组罕见且侵袭性的肝胆道恶性肿瘤，包括肝外胆管癌 (eCCA) 和肝内胆管癌 (iCCA)，前者进一步细分为远端胆管癌 (dCCA) 和肝门部胆管癌 (pCCA) [ 1 , 2 ]。值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道系统的不同解剖位置，而且在预后、病因、生物学和流行病学方面也存在显著差异 [ 3 , 4 ]。在过去十年中，下一代测序技术的出现为识别 CCA 的重要分子特征铺平了道路，大量报告观察到特定 CCA 亚型独有的基因畸变 [ 5 , 6 ]。这些发现导致了多种分子靶向疗法的开发，大约 50% 的 CCA 患者携带潜在可用药物治疗的异常 [ 7 , 8 ]。事实上，已经描述了许多潜在的治疗靶点，包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合、异柠檬酸脱氢酶 (IDH)-1 突变、BRAF 突变和神经营养酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合 [ 9 – 12 ]。关于 FGFR 靶向药物，FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 抑制剂 pemigatinib 于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗携带 FGFR2 融合或重排的既往接受过治疗的 CCA 患者 [ 13 – 15 ]。此次批准基于 II 期 FIGHT-202 临床试验的结果。该试验显示，pemigatinib 的总体反应率 (ORR) 为 35%，中位总生存期 (OS) 为 21.1 个月，中位随访期为 17.8 个月 [ 16 ]。此外，其他几种 FGFR 抑制剂正在接受评估，目前在 CCA 患者中处于不同的开发阶段，包括 derazantinib、infigratinib 和 futibatinib，其中后者最近在 FOENIX-CCA2 临床试验中显示 ORR 为 37.3%，中位反应持续时间为 8.3 个月 [ 17 – 19 ]。同样，IDH 抑制剂也在 CCA 中进行研究，大约 13–15% 的 iCCA 患者会出现 IDH-1 突变 [ 20 ]。最近发表的 ClarIDHy III 期试验比较了 IDH-1 抑制剂 ivosidenib 与安慰剂在已接受过两线全身治疗的 IDH-1 突变型 CCA 中的疗效 [ 21 ]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib 组的无进展生存期 (PFS) 有所改善，中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月（风险比 (HR) 0.37；95% 置信区间 (CI) 0.25–0.54；单侧 p < 0.0001），并且 OS 呈优先趋势。此外，其他几种分子靶向治疗最近也报告了有趣的结果，II 期 ROAR 试验的结果就证明了这一点，该试验评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变型 CCA 患者的效果 [ 22, 23 ]；而且，大量 I 期至 III 期临床试验正在评估新型靶向疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用，并可能在未来几年进一步改变 CCA 的治疗前景 [ 24 , 25 ]。然而，仍有一些重要问题有待解决。首先，靶向治疗的疗效在很大程度上受到获得性耐药性的限制，而继发性多克隆突变在这种情况下是一个显著的挑战 [ 26 , 27 ]。因此，
面对面培训日历2024-25
7城市弹性和项目指导委员会的研讨会，该项目的题为“使灾害风险减少城市（DRR）和气候变化适应（CCA）的项目7城市弹性和项目指导委员会的研讨会，该项目的题为“使灾害风险减少城市（DRR）和气候变化适应（CCA）的项目
Ryan J. Aylesworth Town Manager
城镇经理至：能源技术委员会。从：曼斯菲尔德镇，康涅狄格州曼斯菲尔德镇日期：2025年2月13日回复：HB 6928，有关市政电气聚合计划的法案（又称A.K.A.社区选择汇总或CCA）亲爱的联合主席参议员针对者和代表斯坦伯格，副主席，排名成员和能源与技术委员会成员：我感谢有机会就该法案提交证词。2019年12月9日，曼斯菲尔德镇通过了一项支持社区选择聚合（CCA）的决议。该决议强调了该镇对探索途径的承诺，这些途径为我们的社区提供了对能源采购，定价和可再生能源解决方案整合的更大控制。现在有了您的CCA法案，曼斯菲尔德继续支持CCA，并敦促委员会通过HB 6928。这项立法通过使市政当局单独或集体建立市政汇总计划来符合我们的愿景。这样的计划使地方政府有能力代表其居民和企业采购电力，从而促进了竞争性定价和采用清洁能源。CCA将允许全州曼斯菲尔德和市政当局降低所有居民和企业的电力成本，除了选择不选择退出的人。曼斯菲尔德和其他社区还将能够开发当地的能源项目和计划，以降低我们对电力和温室气体排放的影响。市政汇总的好处是多方面的：