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晚期胆管癌中的靶向疗法
摘要：尽管晚期疾病继续与严峻的预后有关，但过去十年来，胆管癌（CCA）患者的几种新型治疗选择出现了。实际上，CCA已成为一组异质的恶性肿瘤，在大约50％的病例中具有潜在的可药物突变，因此，在这种情况下，已经积极探索了分子靶向的疗法。在这些抑制剂中，FILBLAST生长因子受体（FGFR）抑制剂报告了重要的结果，如FDA在先前治疗的带有FGFR2融合或其他重排的转移性CCA患者中的FDA批准所证明的那样。在此，我们提供了有关CCA中FGFR抑制剂的可用证据的概述，尤其是在这种情况下着重于新兴治疗的发展，陷阱和挑战。
培米加替尼
胆管癌 (CCA) 包括一组异质性恶性肿瘤，治疗选择有限。尽管肿瘤内科最近取得了进展，但转移性疾病的 CCA 患者的预后仍然很差，中位总生存期不到一年。在过去十年中，CCA 医学界做出了显著努力，试图改善患者的临床结果，并开发了这种情况下分子靶向疗法。在这些治疗方法中，成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 2 抑制剂 pemigatinib 已于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准，用于治疗携带 FGFR2 基因融合或其他重排的 CCA 患者，这是基于 FIGHT-202 试验的结果，因此，这是首个获批用于治疗 CCA 的分子靶向疗法。然而，仍存在一些问题，包括多克隆突变的出现决定了对 pemigatinib 的耐药性、确定预测反应的生物标志物，以及关于其他 FGFR 基因畸变作用的知识空白。本综述旨在概述 pemigatinib 的最新发展，特别是重点关注关键的 FIGHT-202 试验的结果、这种 FGFR 抑制剂的批准，以及在 CCA 患者中使用 FGFR 靶向治疗的未来挑战。
回顾分子靶点和信号通路...
背景：胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝胆管癌，预后差且治疗选择有限。本研究旨在回顾有关 CCA 遗传基础、发病机制、疾病进展和预后的分子靶点/信号通路的现有知识，包括 CCA 靶向治疗的潜在靶点。方法：系统评价按照 PRISMA 指南进行。使用以下关键词在 PubMed 和 Science Direct 数据库中进行系统搜索：“胆管癌”和“分子靶点”和/或“信号通路”和/或“靶向治疗”和/或“癌症化疗”。资格标准包括：i) 以英文发表的全文文章，ii) 包含与 CCA 发病机制/疾病进展/预后和/或靶向治疗相关的分子靶点/信号通路的体外和/或体内和/或临床研究的文章。最终，符合资格标准的 73 项研究被纳入最终数据综合。结果：截至 2022 年 4 月，共确定了 833 篇相关文章，最终将符合资格标准的 73 项研究纳入分析。报告了针对信号通路的分子生物标志物和药物。最近的研究集中在针对凋亡和细胞增殖途径，以及血管生成和转移途径。更多的努力集中在测试联合疗法对癌细胞和特别是 CCA 的疗效上。PI3K（磷酸肌醇 3-激酶）/ERK/Akt（AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1）/mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）信号通路和 HER2（人类表皮生长因子受体 2）和 EGFR（表皮生长因子受体）通路是 CCA 治疗最有潜力的靶点。结论：所获得的信息可用于进一步开发 CCA 早期诊断的诊断工具以及有效的 CCA 靶向治疗方法。
胆管癌 2020：机制和管理的下一个发展方向
胆管癌 (CCA) 是胆道系统中出现的一组多样化恶性肿瘤。根据解剖部位，CCA 分为三种亚型：肝内 (iCCA)、肝门部 (pCCA) 和远端 (dCCA) CCA 1、2（图 1）。值得注意的是，混合型 HCC-CCA 肿瘤被视为独立实体，是一种罕见的肝脏恶性肿瘤，兼具 iCCA 和 HCC 的特征，病程进展迅速，预后不良 3、4。iCCA 发生在二级胆管之上，而 pCCA 和 dCCA 之间的解剖学区别点是胆囊管的插入。pCCA 和 dCCA 也可以统称为“肝外”(eCCA) 5。在美国，pCCA 是最大的单一群体，约占所有 CCA 的 50–60%，其次是 dCCA
研究论文对PGM2L1作为胆管癌的预后生物标志物的新颖见解：对代谢重编程和肿瘤MicroENV
胆管癌（CCA）是一种高度致命的恶性肿瘤，是肝胆系统中最常见的腺癌。pgm2l1属于α-D-磷酸化酶超家族，作为葡萄糖1,6-双磷酸（G16BP）合酶的作用。越来越多的证据可以提供其与癌症代谢和进展的关联。然而，PGM2L1在CCA发育中的分子机制仍然缺乏证据。在这项研究中，我们发现PGM2L1表达高的CCA患者预后最差。我们确定了PGM2L1基因中的两个甲基化位点（CG15214137和CG03699633）及其预后相关性。我们进一步研究了PGM2L1表达与肿瘤浸润的免疫细胞之间的关系，特别关注CCA中性粒细胞。功能富集分析进一步表明，高PGM2L1表达与Wnt信号通路，糖酵解代谢和中性粒细胞的募集有关。共同表明，PGM2L1可以用作独立的预后生物标志物，并且与CCA中的肿瘤免疫浸润和代谢重编程密切相关。
循环经济机遇 Murraylands 和 Riverland
南澳大利亚州的许多行业广泛使用铜铬砷酸盐 (CCA) 木材。目前，南澳大利亚州尚未提供经济且环保的处置技术来处理大量已达到使用寿命的此类木材。这导致越来越多的经处理的木材废料被产生和储存。据估计，南澳大利亚州每年储存 100 万根经 CCA 处理的木材柱。这是一个寻找全面解决方案以解决危险的 CCA 木材柱安装问题的绝佳机会。CCA 柱的替代品已经出现，但尚未被行业广泛采用。替代品包括由 Limestone Coast 企业生产的“Tanaposts”，以及由钢、再生塑料和其他材料制成的小直径柱和吊杆。
生物信息学和实验见解：F2RL1 作为宫颈癌诊断和预后的关键生物标志物
宫颈癌（CCa）仍然是全球重大的公共卫生问题，早期诊断和治疗至关重要。此外，其发病机制背后的分子机制仍未完全阐明。F2RL1 与各种肿瘤密切相关。然而，它与 CCa 的关系尚不清楚。我们从 TCGA 数据库中访问了 309 名被诊断为 CCa 的患者的数据。Limma 包促进了差异表达分析以识别差异表达的 mRNA（DEmRNA）。通过 XIANTAO 数据库进行生存分析和 ROC 分析。通过 ImmPort 数据库分析将免疫相关基因与 F2RL1 相关基因一起识别。使用 GO、KEGG 和 GSEA 进行功能富集分析。我们收集了参与者的宫颈细胞和血清以检测 HPV 和 TCT，然后使用 qPCR 检查 F2RL1 mRNA 表达水平。我们还通过 WB 和 ELISA 技术验证了 F2RL1 蛋白的表达。我们的研究发现了一个有趣的现象：与正常组织相比，CCa 组织中 F2RL1 的表达水平明显升高，显示出不同病理类型之间存在有趣的差异。此外，高 F2RL1 表达与总生存期 (OS)、无进展间隔 (PFI)、无进展生存期 (PFS) 的降低有关。F2RL1 以 0.996 的 AUC 震撼了 ROC 分析。此外，F2RL1 表达水平对不同 N 阶段、病理组织类型、治疗状态和种族群体的 CCa 有显著影响，使我们能够开发出一个预测模型。此外，我们还确定了 43 个免疫相关基因。富集分析突出了它们与细胞运动和 T 细胞活化相关通路的关联。通过分析，我们发现 F2RL1 表达与大多数免疫细胞（特别是 TFH 和细胞毒性细胞）的浸润呈反比，这表明可能与 CCa 的免疫逃避有关。分子生物学实验也证实了F2RL1在宫颈脱落细胞和血清中的表达显著增加。本研究首次揭示了F2RL1在CCa中的预测和早期检测意义及其与免疫浸润的相关性。F2RL1与CCa的进展密切相关，可以作为CCa患者早期诊断和预后的生物标志物。